原标题：八种抗癌药的 P K：肺癌MET靶点谁敏感有 效，谁耐药无 效？
如果一种癌症的突变位点有8种药物可以用，那如何去选择反而成了个大问题，这八种药物孰强孰弱，怎么样的选择才是最 好 的？
今天癌度给大家分享一篇文献，针对肺癌的MET这个突变位点，分别研究8种靶向药物的适用性。
肺癌的MET突变位点比例并不少，MET基因的突变形式包含MET基因扩增，以及MET基因的14号外显子跳跃突变，其中MET基因的14号外显子跳跃突变及点突变是最近发现的突变形式，成为新的治疗靶点，据报道MET基因外显子14跳跃突变的存在率约为3%。另外在EGFR或ALK驱动突变的肺癌患者里，也会出现MET基因的14外显子突变导致的耐药。
目前针对MET基因14外显子有克唑替尼，卡博替尼，INC280这些大家耳熟能详的药物，但是目前MET这个位点已经有8种药物了。
MET靶点的靶向药物一般分为三类，区分的方式是药物跟MET蛋白的结合位点和结合方式。
I型MET抑制剂主要是ATP的竞争性抑制剂，它们会与突变的MET的活性形式结合，结合到ATP的结合口袋里去，也就是本来MET这个起坏作用的蛋白质需要频繁地结合ATP这个能量分子，结果药物分子冒充钻进去了，阻止了癌变的MET蛋白获得能量，表现在癌细胞失去了活性。根据与一个氨基酸G1163的结合形式，I型MET抑制剂又分为Ia和Ib，其中大家比较熟知的克唑替尼属于Ia，其他的如capmatinib（代号INC280）、tepotinib、savolitinib属于Ib类。
II型MET抑制剂也是ATP类似物，他们与非活性状态的MET蛋白结合，代表性的药物有卡博替尼、merestinib和glesatinib。
Tivantinib是属于III型抑制剂。
不管是哪种MET抑制剂，都避免不了耐药的问题。另外其他驱动基因突变导致的肺癌，也有MET基因14外显子跳跃突变捣乱，那么究竟是那些位点突变了？分别适用什么药物？咱们接下来往下看。
需要注意的是，这个研究是体外试验。但是这里的药物敏感，耐药结论仍具有启示意义。
这8种药物，除去第三类MET抑制剂Tivantinib之外，其他的药物的IC50数值都小于30nm。Tivantinib的IC50数值大于200nm这个活性是抑制不住癌细胞的。因为IC50数值越大，表明抑制这个致癌的蛋白吃的药物越多，人体总不能按公斤、按吨吃一个药物，只能是一个小药丸，所以这要求药物抑制致癌的蛋白的IC50数值越低越好，以上这些药物中INC280的IC50数值是最 低的。
如果药物使用的时间长了，药物浓度高了。一般而言就出现二次耐药突变，对于Capmatinib（INC280）和merestinib，发生了二次耐药突变，则IC50数值会增加到4倍以上，也就是耐药了。但是奇怪的是glesatinib没有找到任何的二次突变。
这个研究通过模拟和诱变发现了80个可以导致MET靶向药物耐药的二次突变，其中26个是不同的错义突变。
1）D1228和Y1230是I型MET靶点药物常见的突变位点，占比高达64%。
2）L1195和F1200是II型MET靶向药物常见的突变位点，其中F1200占比达72%。
3）G1163仅在对克唑替尼和tepotinib耐药的癌细胞中被发现。
4）G1090和V1092在除去tepotinib之外的所有的I型MET靶向药物中被发现。
那么既然存在了这些耐药的位点了，那么它们又该如何压制呢。该研究也做了阐释。
■ 如果存在Y1230C/D/S/H/N或者D1228E/G/H/N，那么I型MET抑制剂就不行了，但是可以使用II型MET抑制剂，也就是克唑替尼和INC280是不行了，只能使用卡博替尼。
■ D1228A/Y显示出对所有II型MET抑制剂有中等的耐药性。
■ L1195F/V和F1200I/L对II型MET抑制剂耐药，但是Ib型MET抑制剂可以使用。也就是卡博替尼不管用，但INC280可能有 效，注意克唑替尼是Ia型，这个时候是不能用的。
■ G1163E/R这个突变位点，capmatinib和merestinib比大家比较熟悉的克唑替尼或卡博替尼效果好一些，主要是IC50数值低。
临床研究发现INC280，也就是capmatinib在人体有很高的疗效，实际的体外实验也确实如此，INC280的IC50数值是最 低的，II期临床试验表明INC280的治疗应答率是72%，高于克唑替尼（治疗应答率是32%）和tepotinib（治疗应答率是59%）。
我们看上面的结论可以了解，在出现MET靶向药物耐药的时候，换一个药物可能会管用，但不是一直都有 效果的。必要的时候还是要明确究竟是什么突变位点，然后结合临床研究数据，针对性地换药。
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参考文献：
Fujino T, et al, Sensitivity and Resistance of MET Exon 14 Mutations in Lung Cancer to Eight MET Tyrosine Kinase Inhibitors In Vitro, Journal of Thoracic Oncology (2019)
来源：癌度 原创： 癌度医学部
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