对于刚在中国提交上市申请获得受理的"丙肝神药"索非布韦，大家一定都不陌生。如此热门的药物，当然免不了一场围绕专利的攻防之争。
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饱受争议，索非布韦终入华
在过去的25年间，得益于新药研发与推广，丙肝的治愈率(SVR原意为病毒应答率)从开始时候的个位数，上升至干扰素联合利巴韦林治疗后的30%，而到了2014年末随着肝病新药DAA的出线，丙肝治愈率已经突破了90%。
而在所有DAA类药品中，最受患者与医生欢迎的便是即将在国内上市的吉列德丙肝药品“索非布韦”，治愈率接近100%。
3月15日，吉利德宣布旗下治疗丙肝“神药”索非布韦(Sofosbuvir)在中国提交上市申请获得承办受理，这意味着索非布韦有望在18年初在国内上市。
为什么索非布韦的获批会受到如此大的关注呢?
即将上市的索非布韦很大程度上降低了丙肝治疗的门槛，治愈率高达90%以上，处方量也急剧上升，被视为人类医学的伟大进步。但同时，其药价高也饱受诟病。该药1疗程12周的无折扣价格为84000美元，高达1000美元/天。随后上市的Harvoni一疗程12周的价格更是高达94600美元。
中国是一个肝病大国，大量患者饱受丙肝病痛的折磨，他们迫切需要高效且可以价格能够被承受的DAA类药物，这使得国内DAA类药物潜在市场巨大，一场围绕着索非布韦相关专利的攻防战硝烟四起。
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硝烟弥漫，独特专利布局
1. 吉列德最冒险的收购，神药如何诞生
2011年后，由于抗艾滋病药物市场的放缓，吉利德与其他大型药企一样，试图在抗病毒药物领域寻找新的突破口。他们的目标不约而同的瞄向了丙肝，在美国有超过300万丙肝患者，而全球还有1.5亿人患有该疾病，长期以来这些患者只能靠注射副作用明显的干扰素还控制丙肝病毒，他们对于新药有着急切的渴求。
但不同于传统的研发方式，吉利德的管理层并没有简单地加大研发投入，而是要求研究人员检索每一种在研的竞争化合物并进行测试，以期最快找到最佳丙肝药物原型。而最终Pharmasset公司开发的实验药PSI-7977落入了吉利德管理层的眼中。
2011年的11月，吉利德以总价110亿美元的天价拿下了PSI-7977。要知道当时作为初创公司的Pharmasset没有产品投入市场，前一个财年更是亏了9100万美元，吉利德公司的收购价却较Pharmasset股票同期的交易价高出达94%。
然而最终这一在当时并不为人看好的收购为吉利德在2014年带来了超过110亿美元的收入，直到今天仍是药企并购的经典案例。
2. 不满足于现状，吉列德的二次研发与全球布局
吉利德通过对Pharmasset收购得来的直接抗病毒药物(DAAs)相比传统给药方案，疗效显著提高且不良反应降低，实现了丙肝治疗领域的突破。
但吉利德并未满足于现状，在后续研发中对于DAAs根据其针对的靶点不同，可分为NS3 /4A蛋白酶抑制剂、NS5B多聚酶抑制剂及NS5A 抑制剂等。结合临床数据，目前已进入临床测试或获批美国上市的化合物已多达8种并为之进行了PCT申请。
此外，吉利德还就HCV的不同基因型的应答率进行了临床研究，通过与其他药物组合而成复方治疗在索非布韦的基础上研发了Harvoni(吉二代)以及球首个用于治疗全部 6 种基因型丙肝的新组合药物Epclusa(吉三代)。
3. 进军中国市场的独特专利策略
索非布韦于2013年11月获得欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)的批准建议;2013年12月获得美国FDA的批准(作为首个被批准用于丙肝全口服治疗方案的药物);2014年1月获得欧盟批准(可用于丙肝抗病毒治疗方案)。
FDA橙皮书中列出的核心专利包括化合物专利US7964580B2，US8334270B2，US8580765B2，US8618076B2，US8633309B2以及组合物专利US8889159B2，在中国的同族分别为核心物质专利CN101918425A和CN102459299A以及组合物专利CN104039319A。
除了橙皮书列出的核心专利以外，吉利德公司在我国对于索非布韦进行了系统的专利布局，涉及索非布韦的制备方法、晶型、组合物、联合用药等。例如：
CN102858790A要求保护索非布韦晶体及其制备方法;
CN104144682A要求保护包含有效量的抗病毒化合物ledipasvir和有效量的索非布韦的联用制剂;
CN104487442A要求保护包含索非布韦和抗病毒通式结构化合物的药物组合物;
CN103328480A要求保护包含索非布韦和抗病毒化合物咪唑基咪唑的药物组合物;
CN104244947A要求保护包含有效量索非布韦和病毒唑的药物组合物及其治疗HCV感染的治疗用途;
CN104244945A要求保护包含索非布韦的组合物及其降低患有HCV的人体内病毒载量的方法等。
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国内仿制药企业如何突围?
国内已经有企业布局丙肝病毒DAA治疗了，CFDA有记录的国内自主研发丙肝DAA的企业只有三家：东阳光、银杏树和歌礼。NS3/4A蛋白酶抑制剂，包括苏州银杏树的赛拉瑞韦、杭州歌礼从Roche引进的danoprevir(ASC08)、正大天晴从BioLineRx引进的BL-8030。由于原研公司涉及索非布韦的专利到期尚早，国内企业该如何应对?
1. 寻找吉列德申请中的失败点
目前，吉利德关于索非布韦的专利在中国申请处于审查状态，这些专利申请的授权走向、保护范围以及权利的稳定性等问题将最终决定国内仿制药企业能否跟进仿制的重大因素。由于吉利德关于索非布韦的专利申请在印度遭遇了驳回，因此吉利德在中国的专利申请能否通过也存在疑问。同时，即使其专利顺利通过授权，专利保护范围是否足够，前后药是否都进行保护，都会有影响。
此外，tegobuvir，vedroprevir，ledipasvir的化合物专利在中国已获得授权，虽然目前上述药物并未单独推向市场，但仍会对后续药物联用组合物的实施形成有效的保护，也有必要加以研究。
2. 基于已有专利寻求突破
药品专利的保护范围往往并不非常广阔，因此国内仿制药企业应该研究重点主要集中在联合用药、晶型、制备方法改进和结构修饰改造等方向上。
参考伟哥的同类药物，仿制药企业通过药物化学的方法创制替代或改进结构的药品——与万艾可作用机理完全相同的伐地那非(德国拜耳公司)、米罗那非、乌地那非等被成功研发和上市，并在药理、毒理、临床效果等一些方面优于万艾可，成功地突破了原专利的保护范围，实现了专利技术的再创新。
在已知药物基础上进行结构改造研究，以期获得相近或者更好的治疗效果会比开发一个新药所耗费的时间与投入要少得多。如果能够成功突破索非布韦专利的保护范围，则能让仿制药的“新药”在索非布韦专利到期前进入市场，利用研发成本低的优势进行竞争，还能领先其他仿制药企业占领市场。
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后记
原研药与仿制药的矛盾常在，胜负往往在于专利布局与处理。吉利德专利运营布局大胆、娴熟，从而获取重磅化合物及衍生产品、方法的抗丙肝药物专利库并成功取得了丰厚的回报，其在并购企业、申请专利及运营策略值得关注与借鉴。
而国内企业则面对中国庞大抗HCV病毒市场需求以及吉利德涉及索非布韦的专利到期尚早情况下，应当关注吉利德专利申请情况的变化，并加大研发投入上去打破吉利德的专利保护范围，尽早研发推出DAA类药物攻占市场。
来源： E药经理人 陈子豪
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