原标题：副作用越大, 疗 效越好? 这个PD-1抗体“神逻辑”有了最科学的答案!
对于PD-1/PD-L1抗体药物来说，有个问题一直没有准确答案：用药之后，出现副作用的病友，相比于没有副作用的病友，是不是疗 效更 好？
之前，国内外一些大大小小的研究都提示：出现副作用的病友，疗 效更好一些。但是，这些研究，一般都是通过对比起 效组和无效组发生不良反应的概率来说明这个结论。
这种简单的比较，虽然直观，但有致命的逻辑漏洞：无效的病友，一般使用2-3个疗程就停药了；有 效的病友，使用的时间明显会更长。使用时间越长，自然有更大的概率出现副作用。
因此，不少严谨的科学家都心存疑：PD-1抑制剂疗 效的好坏与不良反应发生率的高低，可能并没有本质的因果联系，仅仅只是因为不同的患者使用药物的时间长短不同罢了。
为了彻底解决这个问题，由美国FDA支持，V. Ellen Maher教授牵头发了一项大规模、深入的荟萃分析：一次性将PD-1抗体使用时长、不良反应发生概率、有 效率、生存期以及其他可能的干扰因素（比如患者的年龄、性别、疾病的严重程度等）都分析清楚。
这项分析一共纳入了7项大型前瞻性临床试验，总计1747名接受PD-1/PD-L1抗体的尿路上皮癌患者，包括其他治疗失败后再接受PD-1治疗，也包括一线直接使用PD-1治疗的病友。
这项研究发表在了《临床肿瘤学杂志》杂志上，仔细分析，我们可以得出三点启示。
研究者将众多可能的干扰因素，尤其是用药的时长，进行了一番精心且严谨的统计学处理，然后来比较PD-1抗体不良反应发生率与疗 效的相关性。
PD-1起 效的病友，不良反应发生率更高
他们发现：PD-1起 效的病友中，64%都发生了不良反应，28%发生了免疫性炎症，有11%需要局部使用激素处理副作用；而PD-1无效的病友中，只有34%发生不良反应，12%发生了免疫性炎症，2%需要局部使用激素处理副作用。具体如下：
PD-1使用后发生不良反应，死亡率降低55%
此外，PD-1抗体使用后是否合并不良反应，在排除其他干扰因素后，与患者的总生存期也直接相关。
PD-1抗体使用后出现不良反应的患者，死亡风险相比于没有出现不良反应的病友降低了55%；而这已经将患者的年龄、性别、体能评分、是否合并肝转移等可能的干扰因素排除在外，两组的生存曲线分的很开。
直观地看，合并不良反应的病友，长期的生存率大约在40%-45%；而不合并副作用的病友，长期的生存率只有20%上下，差了一倍多。
既然PD-1抗体的不良反应与疗效密切相关，那么不良反应一定要出现在药物起 效之前吗？
不是的！
根据统计：57%的病友药物导致的不良反应出现在起 效之前，有43%的则出现在起 效之后；30%的病友在起 效前后都出现了免疫治疗相关的副作用，起 效前后出现的免疫相关不良反应的具体类型还未必一模一样。
最常见的可能提示药物起 效的不良反应是：瘙痒、皮疹以及甲状腺功能异常（甲亢、甲减、先甲亢后甲减等）。这些不良反应多数都是1-2级的轻微副作用，27%的病友需要激素处理；其中包括6%的病友需要口服或者静脉使用激素。启用激素的时间和治疗起 效的时间，平均的间隔是44天。
既然提到了激素，该研究再一次证实了一个被多次确认的结论：
对于PD-1/PD-L1抗体的不良反应，临床的主要处理方式是激素治疗，比如地塞米松、泼尼松、甲强龙等。但是，由于激素可以压制免疫系统，导致免疫抑制，不少医生和病友都担心激素的使用会让PD-1抗体的疗 效大打折扣。
但事实并非如此。
针对PD-1/PD-L1起 效的病友，为了处理和控制相关免疫性炎症，局部使用、口服或者静脉合理使用激素，并不影响患者的生存期，两组患者的生存曲线，完全重合。
因此，咚咚再次提醒大家：PD-1有了副作用，请积极跟主治医生反馈，合理使用激素并不会影响疗效，可以放心大胆地用。相反，我们反对盲目滥用广谱抗生素。因为，目前已经有越来越多的证据显示，在没有明确的细菌感染的证据支持下，盲目大剂量滥用广谱抗生素，会让PD-1抑制剂的疗效大打折扣。
参考文献
1. Analysis of the Association Between AdverseEvents and Outcome in Patients Receiving a Programmed Death Protein 1 orProgrammed Death Ligand 1 Antibody. J Clin Oncol 37. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.19.00318
2. Horvat TZ, Adel NG, Dang TO, et al:Immune-related adverse events, need for systemic immunosuppression, and effectson survival and time to treatment failure in patients with melanoma treatedwith ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol33:3193-3198, 2015
来源：咚咚癌友圈 原创： 兰田医生
本文为转载，我们不对其内容和观点负责。
