作用机制
舒沃替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。本品对EGFR20号外显子插入突变、敏感突变、T790M耐药突变和罕见突变体,EGFR野生型,以及人表皮生长因子受体2 ( HER2 ) 20外显子插入突变体均具有抑制活性,其IC50值分别为0.44-2.14 , 2.44和16.2nM。本品对EGFR多种突变体和HER220号外显子插入突变体肿瘤细胞中激酶磷酸化抑制作用浓度(IC50值)低于EGFR野生型的2.3-58倍。
舒沃替尼经口给药后,血浆中可鉴定出活性代谢物DZ0753,其药理学作用特征与舒沃替尼相似。
药效学
在临床相关暴露下,未发现本品对心电图QT间期有临床意义的影响。
药代动力学
舒沃替尼在50 mg-400 mg剂量范围内( 300 mg的0.17-1.3倍) , 系统暴露量(血药浓度时间曲线下面积[AUC]和峰浓度[Cmaxl )基本随剂量按比例增加。NSCLC患者每日一次口服300mg舒沃替尼15天内达到稳态血浆浓度,经非房室模型分析AUC和Cmax的蓄积比分别为2.9和2.3倍,稳态时, 24小时给药间隔内血浆药物浓度波动较小,峰谷浓度比在2倍左右。根据群体药代动力学分析结果,在NSCLC患者中300 mg每日一次给药后,本品稳态AUC和稳态Cmax的几何平均值( %几何变异系数)分别为12800 ( 40% ) h*ng/mL和653 ( 40% )ng/mL。
吸收
晚期NSCLC患者单次口服300 mg的舒沃替尼后,血浆中舒沃替尼的中位达峰时间( tmax )约为4小时。
食物影响
与空腹状态相比,食用高脂餐(约1000卡路里,脂肪占比约50% )对舒沃替尼的AUC和Cmax没有显著临床意义的影响。
分布
在300 mg单次给药后,在NSCLC患者中舒沃替尼的平均表观分布容积(Vz/F)为1816L。舒沃替尼与人血浆蛋白的体外结合率范围约为89.0%-93 5%。
代谢和排泄
在NSCLC患者中单次给药300 mg后,舒沃替尼的平均终末半衰期(t12)为47.4小时,平均表观清除率(CL/F)为25.8L/h。
体外研究表明,舒沃替尼通过CYP3A4和3A5代谢。CYP3A4/5 酶催化舒沃替尼去甲基,生成具有药理活性的代谢产物DZ0753 ,其体外药理活性与舒沃替尼相近。根据群体药代动力学分析,在NSCLC患者中DZ0753稳态暴露量约为舒沃替尼稳态暴露量的13%。
单次口服100 mg放射性标记的舒沃替尼后,截止第84天收集样品结束时, 78.6%的剂量由粪便排出(原形药占比约7.3%),10.3%的剂量由尿液排出(原形药占比约4.8%)。
特殊人群
根据群体药代动力学分析,未发现年龄(19岁-85岁)、性别、种族(白种人、亚洲人、人或非裔美国人)、体重、吸烟状态对本品的药代动力学具有临床意义的影响。
肝功能不全
本品主要通过肝脏清除,肝功能不全可能增加药物暴露。临床研究中入组了轻度肝功能不全患者。基于群体药代动力学分析,本品在轻度肝功能不全患者( 总胆红素≤ULN伴AST>ULN,或者总胆红素>1-1.5x ULN伴任何AST )的药代动力学特征与肝功能正常患者没有显著临床差异。中度至重度肝功能不全(总胆红素≥1.5x ULN伴任何AST )对本品的药代动力学的影响尚不清楚。
肾功能不全
本品经肾脏清除较少。临床研究中入组了轻至中度肾功能不全患者。基于群体药代动力学分析,本品在轻至中度肾功能不全患者(肌酐清除率≥30 mL/min ,根据Cockcroft-Gault公式进行估算)的药代动力学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。
药物相互作用
采用临床研究和基于生理药代动力学模型预测的方法评估了舒沃替尼的药物相互作用。CYP3A抑制剂和透导剂对本品的影响
临床研究中,当本品( 100 mg单次给药)与强效CYP3A抑制剂伊曲康唑( 200 mg每日一次)联合使用时,舒沃替尼暴露量Cmax和AUC0-inf分别增加31.9%和50.9% ,舒沃替尼和DZ0753合并暴露量AUC升高46.5%。当本品( 300 mg单次给药)与强效CYP3A诱导剂卡马西平( 300 mg每日两次)联合使用时,舒沃替尼暴露量Cmax和AUC0-inf分别下降37.6%和47.9% ,舒沃替尼和DZ0753合并暴露量AUC降低42.6%。
基于生理药代动力学模型预测结果,当与中效CYP3A抑制剂氟康唑( 200 mg日一次)、红霉素(250 mg每日四次)或维拉帕米( 80mg每日三次)联合使用时,舒沃替尼稳态暴露量Cmax分别增加27%、18% 和29% , AUC分别增加30%、20% 和33% ,舒沃替尼和DZ0753稳态合并暴露量AUC分别增加17%、10% 和17%。
基于生理药代动力学模型预测结果,当与中效CYP3A诱导剂依法韦仑( 600 mg每日一次)或弱效诱导剂地塞米松( 8mg每日一次)联合使用时,舒沃替尼稳态暴露量Cmax分别降低38%和13% , AUC分别降低42%和14% ,舒沃替尼和DZ0753稳态合并暴露量AUC分别降低22%和8%。
转运体抑制剂对本品的影响
体外研究表明,本品是P-gp的底物,但不是BCRP、OATP1B1 和OATP1B3的底物。
抗酸药对本品的影响
基于群体药代动力学分析,合并使用抗酸药对本品暴露量未见具有临床意义的影响。
本品对CYP底物的影响
临床剂量下,本品是CYP2D6和肠道CYP3A4的可逆性抑制剂,但对主要CYP酶亚型末显示临床相关的时间依赖性抑制作用。基于生理药代动力学模型预测结果,本品( 300 mg每日一次)与CYP2D6底物如地昔帕明和右美沙芬合并使用,上述底物暴露未见显著变化。
本品是CYP3A4和CYP2C8的弱诱导剂,但是对于CYP1A2、2B6、 2C9 和2C19无诱导作用。
本品对转运体底物的影响
临床剂量下,本品可能抑制肠道转运体P-gp和BCRP及肝脏转运体OATP1B1。对其它主要转运体OATP1B3、OAT1、 0AT3、 OCT2、MATE1和MATE2-K没有临床相关抑制作用。
遗传药理学
未进行遗传药理学研究。