普吉华（普拉替尼胶囊） 100mg*120粒*1瓶

本品主要成分为普拉替尼。
化学名称: (0-5S)1-(6-(4- 氟-1H-吡唑1-基)吡啶3-基)乙基)-1-甲氧基4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑3-基)氨基)嘧啶2-基)环己甲酰胺。
化学结构式:
分子式: C2rHzFNgO2
分子量: 533.61 g/mol
辅料:羟丙甲纤维素、微晶纤维素、碳酸氢钠、无水枸橼酸、硬脂酸镁、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素空心胶囊。

本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。
患者选择
使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。推荐剂量
本品的推荐剂量为400 mg,每日一次，空腹状态下口服(服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食) (参见[药代动力学])。持续治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
如果漏服本品，应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。若在服用本品后发生呕吐请勿补服额外剂量，但可按计划继续服用下个剂量。
针对不良反应的剂量调整
在停用P-gp和强效CYP3A共同抑制剂达其3-5个消除半衰期后，按与P-gp和强效CYP3A共同抑制剂联合治疗之前的剂量重新恢复本品用药(参见[药物相互作用]和[药理毒理])。与强效CYP3A诱导剂联合用药导致的剂量调整
避免本品与强效CYP3A诱导剂联合用药。若无法避免，应从本品与强效CYP3A诱导剂联合用药的第7天开始，将本品的起始剂量增至当前剂量的两倍。在停用诱导剂至少14天后，按与强效CYP3A诱导剂联合治疗之前的剂量重新恢复本品用药(参见[药物相互作用]和[药理毒理D)。
肝功能不全患者用药
尚未在中度肝损伤(总胆红素>正常值上限[ULN]的1.5-3.0倍，且AST值不限)或重度肝损伤(总胆红素>ULN的3.0倍，且AST值不限)患者中对本品进行研究。轻度肝损害患者(总胆红素≤ULN且AST>ULN或总胆红素>ULN的1~1.5倍，且AST值不限)，不建议调整剂量。尚未确定本品在重度肝损害患者中的安全性和有效性，不建议使用。

临床试验经验
由于临床试验是在各种不同条件下开展的，因此不同药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。
安全性特征总结
本品的安全性人群来自于ARROW研究中438例RET变异的实体瘤患者，主要为RET融合阳性NSCLC (n=220)和RET变异的甲状腺癌(n=138) 患者，这些患者以400 mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗。在438例服用本品的患者中，47％的患者暴露持续时间为6个月或以上，23％的患者暴露持续时间在1年以上。
最常见的不良反应(发生率≥25％)为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的3-4级实验室检查结果异常(发生率≥2％)为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低(校正)、血钠降低、AST升高、ALT升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。
14.2％的患者因不良反应永久停药，≥1％的患者发生的导致永久停药的不良反应为非感染性肺炎(1.4％) 和感染性肺炎(1.4％) 。61.0％的患者因不良反应中断给药。≥2％的患者发生的需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症、非感染性肺炎、贫血、高血压、感染性肺炎、中性粒细胞计数降低、腹泻、AST升高、血肌酸磷酸激酶升高、发热、疲乏、ALT升高、乏力、血小板减少症、呕吐、白细胞计数降低、尿路感染和呼吸困难。36.1％的患者因不良反应降低剂量，≥2％的患者发生的需要降低剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、非感染性肺炎、中性粒细胞计数降低、高血压和血肌酸磷酸激酶升高。
RET融合阳性非小细胞肺癌
在ARROW研究的220例转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者中评估了以400 mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的安全性[参见临床研究]。在220例服用本品的患者中，42％的患者暴露持续时间为6个月或以上，19％的患者暴露持续时间在1年以上。
患者的中位年龄为60岁(范围: 26-87 岁)，52％的患者为女性，50％的患者为白人，41％的患者为亚裔，4％的患者为西班牙裔/拉丁裔。
接受本品治疗的患者中，45％的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应(≥2％的患者发生)为感染性肺炎、非感染性肺炎、脓毒症、尿路感染和发热。5％的患者发生致命性不良反应; > 1例患者发生的致命性不良反应包括感染性肺炎(m-3)和脓毒症(n=2)。接受本品治疗的患者中，15％的患者因不良反应而永久停用本品。> 1例患者发生的导致永久停用本品的不良反应包括非感染性肺炎(1.8％)、感染性肺肺炎（1.8％）和脓毒症(1％)。接受本品治疗的患者中，60％的患者因不良反应中断给药。2％的患者发生的需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症、非感染性肺炎、贫血、高血压、感染性肺炎、发热、AST升高、血肌酸磷酸激酶升高、疲乏、白细胞减少症、血小板减少症、呕吐、ALT升高、脓毒症和呼吸困难。
接受本品治疗的患者中，36％的患者因不良反应降低剂量。≥2％的患者发生的需要降低剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、非感染性肺炎、中性粒细胞计数降低、疲乏、高血压、感染性肺炎和白细胞减少症。
表4总结了ARROW研究中RET融合阳性NSCLC患者发生的不良反应。
表5总结了ARROW研究中RET融合阳性NSCLC患者发生的实验室检查结果异常。接受本品治疗的患者中，<20％的 患者发生的具有临床相关性的实验室检查结果异常包括磷酸盐升高(10％)。
特定不良反应描述
间质性肺疾病/非感染性肺炎
438例以400mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，45例(10.3％)患者发生了非感染性肺炎事件(非感染性肺炎43例，间质性肺疾病2例)。其.中，2.7％的患者发生3-4级事件，1例(<1％)患者发生致命事件。总体上，因非感染性肺炎永久停药、中断给药、降低剂量的患者占比分别为1.6％、8.0％和 3.9％。
高血压
438例以400mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中,29.5％的患者发生高血压。其中，14.4％的患 者发生3级高血压，无4级及以上高血压事件，总体上，仅1例(<1％)患者因高血压永久停药，6.6％的 患者因高血压中断给药，3.2％的患者因高血压降低剂量。
肝脏毒性
438例以400mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，48.6％发生肝脏毒性事件，主要包括AST升高(41.3％)、 ALT升高(28.5％)、 血胆红素升高件(8.9％)、转氨酶升高(3.2％)、 高胆红素血症(2.3％)。 其中，6.4％的患者发生≥3级肝脏毒性事件(3级4.6％，4级1.8％， 无5级事件)。总体上，仅1例(<1％)患者因转氨酶升高和血胆红素升高永久停药，5.0％的患者因肝脏毒性中断给药，1.4％的患者因肝脏毒性降低剂量。
出血事件
438例以400mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中,16.0的患者发生出血事件，主要为鼻衄(5.5％)、血尿症(2.3％)、挫伤(2.1％)、血肿和咯血(各1.1％)。其中，2.5％的患者发生≥3级出血事件，1例患者发生致命性颅内出血事件。总体上，仅1例(<1％)患者因颅内出血永久停药，2.5％的患者因出血事件中断给药，1例(<1％)患者因血尿症降低剂量。
肿瘤溶解综合征
438例以400 mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，1例甲状腺髓样癌患者发生1级肿瘤溶解综合症(TLS) 事件。无患者因TLS永久停药、中断给药或降低剂量。

间质性肺疾病/非感染性肺炎
服用本品的患者可能发生重度、危及生命和致命性间质性肺疾病(ILD) /非感染性肺炎。
如果患者出现呼吸困难、咳嗽和发热等提示ILD/非感染性肺炎筹呼吸系统症状，立即停用本品并就医。进行影像学、感染病因学评价等检查。经判定明确为≥3级ID患者应永久停药;为1-2级ILD时，应停用本品直至ILD完全恢复，并减量重新开始治疗，.服药后再次发生任何级别的ILD应永久停药。(参见[用法用量])
高血压
对于治疗期间出现的高血压，最常见的治疗方法是使用降压药。
未受控制的高血压患者不可服用本品。所有患者应在服药基线测量血压，服用本品后常规每1~2周监测血压，遵医嘱酌情开始或调整降压治疗。如果服用降压药治疗后高血压仍为3级，必须暂停服用本品。当高血压降至≤2级时，以降低的剂量:重新恢复用药(参见[用法用量])。
肝脏毒性
在开始服用本品前应常规检查肝功能明确基线AST和ALT,在服用本品的最初3个月内，每2周监测一次， 此后每月监测一次， 或在有临床指征时进行监测。如果AST/ALT升高≥3级，暂停服用本品，每周监测一次AST和ALT,直至不良反应恢复至1级或基线水平，以降低的剂量重新恢复用药。如果再次发生≥3级肝脏毒性,永久停用本品(参见[用法用量)。出血事件
服用本品的患者可能发生严重(包括致命性)出血事件。
如果患者发生重度或危及生命的出血事件，须永久停用本品并立即就医。肿瘤溶解综合征
如果患者肿瘤病灶体积大、肿瘤生长迅速、肾功能不全或脱水，则存在更高的TLS风险。患者用药前，医生应评估患者是否存在更高的TLS风险，对高风险患者应评估接受本品治疗的获益风险。如给予治疗，可考虑适当的预防措施(包括充分补水)，并监测患者的症状体征和肾功能，在有临床指征时积极地干预治疗。
伤口愈合不良风险
接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路药物治疗的患者，可能会发生伤口愈合不良。因此，本品对伤口愈合有潜在不良影响。
在择期手术前至少7天，暂停服用本品。在手术后至少2周内请勿服用本品，直至伤口完全愈合。尚未确立伤口愈合并发症恢复后重新恢复服用本品的安全性。
胚胎-胎儿毒性
基于动物研究结果及本品的作用机制，妊娠女性服用本品可能会对胎儿造成伤害。动物数据表明，母体暴露量低于人体400mg每日一次临床剂量给药的暴露量时，可导致畸性和胚胎致死(参见[孕妇及哺乳期妇女用药] )。
妊娠试验
开始服用本品前，须确认具有生育能力女性的妊娠状态(参见，孕妇及哺乳期妇女用药])。
女性
应告知妊娠女性本品对于胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在服用本品期间以及末次服用本品后2周内采取有效的非激素类避孕措施。本品可能使激素类避孕药失效。男性
建议有具有生育能力女性伴侣的男性患者在服用本品期间及末次服用本品后1周内采取有效避孕措施。
生育能力
雄性和雌性大鼠生殖系统的组织病理学发现以及一项专门的生育能力研究(两种性别大鼠接受给药并交配)表明，本品可能损害生育能力(参见[药理毒理)。

RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌
在一项多中心、非随机、开放性、多队列临床研究ARROW中(NCT03037385) 评估了本品治疗RET融合阳性的转移性NSCLC患者的有效性。该研究在不同的队列中入组了接受铂类药物化疗后发生疾病进展的RET融合阳性的转移性NSCLC患者，以及未经系统治疗的RET融合阳性转移性NSCLC患者。当地实验室通过下一代测序法(NGS)、荧光原位杂交(FISH) 及其他检测方法进行RET基因融合检测。研究中入组了存在无症状中枢神经系统(CNS)转移的患者，包括在入组前2周内使用稳定或降低剂量类固醇治疗的患者。患者口服本品400mg,每日一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效评价指标为根据RECIST v1.1标准通过盲态独立中心审评(BICR)评价的总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。
既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性的转移性NSCLC患者
全球人群
在87例入组ARROW研究既往接受过铂类药物化疗队列中具有可测量病灶的RET融合阳性NSCLC患者中评估了有效性。
患者的中位年龄为60岁(范围: 28-85 岁)，患者中49％为女性，53％为白人，35％为亚裔，6％为西班牙裔/拉丁裔。ECOG体能状态评分为0-1 (94％) 或2 (6％)，99％的患者患有转移性疾病，43％的患者过去或当前患有CNS转移瘤。患者接受既往系统性治疗的中位方案数为2 (范围1-6) ; 45％的患者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗入25％既往接受过激酶抑制剂。总计52％的患者既往接受过放疗。检测到RET融合的患者中，77％的患者使用NGS方法(45％通过肿瘤样本; 26％通过血液或血浆样本，6％未知)、21％的患者使用FISH方法和2％的患者使用其他方法。最常见的RET融合伴侣为KIF5B(75％)和CCDC6(17％)。表8总结了既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCLC全球人群的有效性结果。
对接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗(序贯或合并铂类药物化疗)的39例患者进行的探索性亚组分析显示，ORR为59％ (95％ CI: 42， 74)， 未达到中位DOR (95％ CI: 11.3, NE)。BICR评估显示，87例RET融合阳性NSCLC患者中，有8例患者在基线时有可测量的CNS转移瘤。在入组研究前2个月内，没有患者接受过脑部放疗(RT)。 这8例患者中，观察到4例患者的颅内病灶达到缓解，其中包括2例患者达到CNS完全缓解; 75％的缓解者的DOR≥6个月。
中国人群
中国队列纳入了37例患者，中位年龄为54岁(范围: 26-77 岁)，患者中54％为女性。ECOG体能状态评分为0 (5％)或1 (95％)，100％的患者患有转移性疾病，41％的患者过去或当前患有CNS转移瘤。患者接受既往系统性治疗的中位方案数为2(范围1-9);38％的患者既往接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗，38％既往接受过激酶抑制剂。总计30％的患者既往接受过放疗。最常见的RET融合伴侣为KIF5B (62％)和CCDC6 (19％)。
32例既往接受过铂类药物化疗的且有可测量病灶的RET融合阳性NSCLC中国患者中的有效性分析结果与87例全球人群有效性结果保持一致。
表9总结了既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCI C中国人群患者的有效生结果。
中国NSCLC患者(n=37)中最常见的不良反应(包括实验室检查结果异常，发生率≥25％)为AST升高、中性粒细胞计数降低、贫血、白细胞计数降低、ALT升高、血肌酸磷酸激酶升高、血碱性磷酸酶升高、高血压、血小板计数降低。

药理作用
普拉替尼为受体酪氨酸激酶RET (Rearranged during Transfection)抑制剂，可选择性抑制RET激酶活性，可剂量依赖性抑制RET及其下游分子磷酸化，有效抑制表达RET (野生型和多种突变型)的细胞增殖。
在重组酶活性抑制试验中，普拉替尼对野生型RET、RET V804L、RET V804M、RETM918T、CCDC6-RET酶活性抑制作用的ICso均小于0.5nM;对RET的活性抑制约为对KDR活性抑制的80倍，约为对FGFR1活性抑制的25倍。
在表达RET的Ba/F3细胞中，普拉替尼可剂量依赖性抑制RET的自磷酸化(ICs为5.0nM);抑制表达RET野生型、RET V804L、RET V804M、RET V804E的Ba/F胞增殖的ICso分别为16.5 nM、15.3 nM、4.6 nM、21.9 nM。普拉替尼对不表达RET的Ba/F3细胞增殖的抑制作用ICs为1873.1 nM，约为表达RET的Ba/F3细胞的110倍。
维 2021/6/18 15:53:23
在表达RET C634W突变的TT细胞、RET M918T突变的MZ-CRC-1细胞、(CCDC6)-RET融合的LC2/ad细胞中，普拉替尼可剂量依赖性地抑制RET及其下旋分子磷酸化，剂量依赖性地下调RET-ShC-ERK信 号通路调节基因DUSP6和SPRY4,可有效抑制TT细胞、MZ-CRC-1细胞和LC2/ad 细胞的增殖，相应的IC50分 别为15.4nM、4.2nM和3.7 nM。普拉替尼抑制人胃癌细胞系Kato II中FGFR2磷酸化的IC50为201 nM，抑制入红白血病细胞系TF-1细胞中JAK2激酶活性的IC50为58 nM,抑制人脐静脉内皮细胞系HUE细胞中VEGFR2磷酸化的IC50为70nM。
毒理研究
遗传毒性:
普拉替尼Ames试验、人淋巴母细胞胸苷激酶6 (TK6) 细胞体外微核试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
普拉替尼未开展生育力和早期胚胎发育毒性试验。在大鼠重复给药4周(10、20、30、75mg/kg,每天经口给药一次) 毒性试验中，75mg/kg 剂量组( 以暴露量计，约为入推荐剂量400mg/kg的5倍)试验动物可见卵巢矿化;在大鼠13周(5、10、20mg/kg, 每天经口给药一次)重复给药毒性试验中，20mg/kg (以暴露量计，约为人推荐剂量400mg/kg的2倍)剂量组试验动物可见睾丸肾小管变性/萎缩伴继发性细胞碎片和附睾管腔内精子减少、卵巢黄体变性。在猴13周重复给药毒性试验中，各剂量组(2、 5、10mg/kg, 每天经口给药一次;以暴露量计，高剂量约为人推荐剂量400 mg/kg的1倍)未观察到生殖器官异常。
在大鼠胚胎~胎仔发育毒性试验中，每天经口给予普拉替尼(5、10、20、30mg/kg)，5mg/kg剂量组(以暴露量计，约为人推荐剂量400mg/kg的0.2倍)和10mg/kg剂量组(以暴露量计，约为人推荐剂量400mg/kg的0.5倍)可见胎仔多个内脏畸形(肾脏和输尿管缺失、子宫角缺失或狭窄、睾丸或肾脏错位、食管后主动脉弓和/或输尿管部分狭窄)和骨骼畸形(椎体异常伴或不伴相关肋骨异常，以及肋骨、肋软骨和椎体中心异常)，肾乳头未发育和/或输尿管扩张以及肾脏变小，第13肋骨骨化减少的变异发生率增加; 10mg/kg 剂量组着床后丢失率轻微升高; 20mg/kg (以暴露量计，约为人推荐剂量400mg/kg的1.5倍)及以上剂量组着床后丢失(早期吸收胎)率为100％。母体系统毒性的未见不良反应剂量(NOAEL) 为30 mg/kg,未确定胚胎/胎仔发育毒性的NOAEL.
致癌性
普拉替尼未开展致癌性试验。

本品在空腹状态下以400mg每日一次剂量给药，普拉替尼的最大血药浓度（Cmax）和浓度-时间曲线下面积(AUCo-24h)的稳态几何均值[变异系数％(CV％)分别为2470(55.1％)ng/mL和36700 (66.3％) h·ng/mL.在60 mg至600 mg每日一次剂量范围内(推荐诞量的0.15至1.5倍)，普拉替尼Cmax和AUC的增加与剂量不成比例。普拉替尼血浆浓度在8-5天内达到稳态。在每日一次重复口服给药后，平均蓄积比约为2倍。
吸收
在以60 mg至600 mg剂量进行普拉替尼单次给药后，中位达峰时间(Tmax)范围为2.0至4.0小时。
食物影响
本品200 mg单剂量随高脂肪餐(大约800至1000卡路里，其中50％-60％的卡路里来自脂肪)服用后，与空腹服药相比，普拉替尼的平均(90％ CI)Cmax增加104％ (65％ , 153％)、平均(90％ CI) AUCo.INp增加122％ (96％，152％), 中位Tmax从4小时延迟至8.5小时。
分布
普拉替尼的平均(CV％) 表观分布容积(Vd/F)为303 L (68％)。普拉替尼的蛋白结合率为97.1％，且与浓度无关。全血-血浆比为0.6至0.7。
消除
在单次给药后，普拉替尼的平均(士标准差)血浆消除半衰期(Ty)为15.7 小时(9.8)，多次给药后为20小时(11.7)。 普拉替尼的稳态平均(CV％)表观口服清除率(CLF)为10.9 L/h (66％)。
代谢
在体外研究中，普拉替尼主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP2D6和CYP1A2代谢。
健康受试者单次口服310 mg放射性标记的普拉替尼后，检测到的普拉替尼氧化代谢物和葡糖醛酸化代谢物百分比为5％或更低。
排泄
从粪便中回收了[14C]普拉替尼总给予放射性剂量的73％ (66％为原型)，从尿液中回收6％ (4.8％为原型)。
特殊人群
未观察到普拉替尼的药代动力学在年龄(19-87 岁)、性别、人种(370例白人，22 例黑人或61例亚洲人)和体重(32.1-128 kg)方面存在有临床意义的差异，轻度和中度肾损害(CLcr 30-89 mL/min)对普拉替尼暴露量无影响。尚未在重度肾损害患者(CEr15mL/min)中对普拉替尼进行研究。
肝损伤患者
轻度肝损害(总胆红素≤1.0×ULN且AST>ULN或总胆红素>1.0至1.5倍×ULN, AST值无限制)对普拉替尼的药代动力学无影响。尚未在中度(总胆红素> 1.5-3.0×ULN 且AST值无限制)或重度(总胆红素> 3.0XULN且AST值无限制)肝损伤患者中对普拉替尼进行研究。
药物相互作用研究
临床研究和基于模型的方法
P-gp和强效CYP3A共同抑制剂:伊曲康唑(200 mg每日一次) 与单剂量本品 (200 mg)联合用药导致普拉替尼Cmax增加84％，AUCo.INP 增加251％。
强效CYP3A诱导剂:利福平(600 mg每日一次)与单剂量本品(400 mg)联合用药导致普拉替尼Cmax下降30％，AUCo.x下降 68％。
弱效CYP3A诱导剂:当本品与弱效CYP3A诱导剂联合用药时，未发现普拉替尼的药代动力学有临床意义的变化。
酸中和剂:当本品与胃酸中和剂联合用药时，未观察到普拉替尼的药代动力学有临床意义的变化。
体外研究
细胞色素P450 (CYP)酶;普拉替尼是CYP3A4/5的时间依赖性抑制剂;在临床相关浓度水平下，普拉替尼是CYP2C8、CYP2C9 和CYP3A4/5的抑制剂，但不是CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。
在临床相关浓度水平下，普拉替尼是CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4/5的诱导剂，但不是CYP1A2、CYP2B6 或CYP2C19的诱导剂。
转运体系统:普拉替尼是P_糖蛋白(P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，但不是胆盐外排泵(BSEP)、有机阳离子转运体[0CT]1、0CT2、有机阴离子转运多肽[OATP]1B1、OATP1B3、多药和毒素外排蛋白[MATE]1、MATE2-K、 有机阴离子转运体[0AT]1或0AT3的底物。
在临床相关浓度水平下，普拉替尼是P-gp BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、MATE1、MATE2-K和BSEP的抑制剂，但不是OCT1、0CT2和0AT1AB的抑制制。