提升患者对药物的了解
提高患者的自我用药管理能力
尽量减少患者用药不良体验
2016《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology》主译
2018NCCN肺癌/头颈部指南/SITC ASCO NCCN免疫治疗毒性处理指南 主译
中国临床肿瘤青年委员会(CSCO Young) 常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)智慧医疗专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会 委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会 候任主任委员
2017CSCO 全国35岁以下最具潜力青年肿瘤医生
中山大学中青年教师本科生/研究生授课大赛(英文)冠军
经过多年研究,肺癌治疗有了长足进展,精准靶向治疗越来越多应用到临床上。表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKIs)由于使用方便,不良反应相对化疗少,是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的一线推荐用药。
但在治疗期间仍不可避免会出现不良反应,针对EGFR-TKIs常见不良反应的处理,我们邀请了来自中山大学肿瘤防治中心的副主任医师蔡修宇教授为大家讲解。
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理性对待不良反应
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EGFR-TKIs
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EGFR-TKIs常见不良反应及处理
指正确服用药物的前提下,仍然出现了与治疗目的无关的不适、痛苦反应。
有时候看说明书是不是会被长长的不良反应吓到?特别是西药类。
事实上,说明书上记录的是这个药品观察到的所有不良反应。
例如上图是临床应用十分广泛的阿司匹林肠溶片,不良反应包括了胃肠道、过敏、耳鸣等,但并不是说这些不良反应一定都会出现,在正确使用的前提下,有的人没有明显不良反应,而有的人仅出现轻微不良反应。
对于服用EGFR-TKI的病人来说,怎么判断属不属于药品不良反应?可以根据简单的几个问题来判断:
1、EGFR-TKI是否正确服用?剂量、服用间隔是否无误?
2、是否用药后出现?
3、是否排除其他非药物相关的因素,如接触了不干净的东西引起甲沟炎等。
表皮生长因子受体抑制剂。EGFR受体突变在非小细胞肺癌中发生率较高,有
研究显示约51.4%未经选择的亚裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR 突变。
临床上的EGFR-TKI:
第一代:吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼
第二代:阿法替尼、达克替尼
第三代:奥希替尼、阿美替尼
由于EGFR在正常组织和肿瘤均表达,EGFR-TKI在作用于肿瘤细胞的同时也会作用于正常细胞,引起不良反应。
EGFR抑制剂作用于皮肤上皮细胞时,可能会引起痤疮样皮疹、搔痒症、干燥病、甲沟炎、脱发、多毛症等;EGFR抑制剂作用于消化道的上皮细胞时,可能会引起腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、黏膜炎、脱水等。
因此,基于相似的作用机制,EGFR-TKI在肺癌治疗中常见的不良反应包括了皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、腹泻、肝损伤和间质性肺疾病。
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◆大便次数明显增多
◆稀便、水样便、粘脓便或脓血便
◆口渴、皮肤粘膜弹性变差等
◆少数伴明显中毒症状(如烦躁、精神萎靡、嗜睡等)
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1级:与基线相比,大便次数增加<4次/天,造瘘口排出物轻度增加
2级:与基线相比,大便次数增加4-6次/天,造瘘口排出物中度增加
3级:与基线相比,大便次数增加≥7次/天,造瘘口排出物重度增加,需住院治疗
4级:危及生命, 需紧急治疗
5级:死亡
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√保持足够的饮水,每天喝8-10大杯水(2升)以避免脱水
√低脂低纤维饮食
√忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物
√少食多餐
√不得服用泻药,除非有医嘱
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1-2级:
使用相同剂量EGFR-TKI继续治疗
使用抗腹泻药物
2级持续腹泻时间较长,暂停使用EGFR-TKI,继续抗腹泻药物治疗,缓解至1级以下后以低剂量重启治疗
3级以上:
暂停使用EGFR-TKI,缓解至1级以下后以低剂量重启治疗
使用抗腹泻及疼痛缓解药物继续治疗;若嗜中性粒细胞增加,考虑预防性抗生素治疗
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◆无黑头粉刺
◆常自觉瘙痒
◆常发生于面、胸、上背,也可累及任何部位
◆多在靶向药物治疗后1周~2周发生
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1级:丘疹/脓疱覆盖<10% BSA,伴或不伴瘙痒和触痛
2级:丘疹/脓疱覆盖10-30% BSA,伴或不伴瘙痒和触痛;伴心理影响;丘疹/脓疱覆盖>30% BSA,伴或不伴轻度症状
3级:丘疹/脓疱覆盖>30% BSA,伴中或重度症状;伴局部超感染,需局部抗生素治疗
4级:威胁生命;丘疹/脓疱累及任意体表范围,伴或不伴瘙痒或触痛,与广泛超感染有关,需静脉抗生素治疗
5级:死亡
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√使用SPF≥30的广谱防晒用品
√保持皮肤清洁与湿润
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1级:
外用激素及抗生素;评估2周,病情无改善按下一级处理
如伴瘙痒,可酌情使用一/二代抗过敏药
2级:
在1级治疗措施基础上,加用其他药膏,口服抗菌药物
评估2周,病情无改善按下一级处理
3级:
依说明书调整剂量;必要时行微生物培养;2级治疗加激素;
评估2周,病情无改善停用靶向药物;后续治疗可咨询皮肤科医生
恢复至≤2级,可减量使用EGFR-TKI,治疗措施同2级
4级以上:
同3级
停用靶向药物
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◆可发生于任何指甲或脚趾甲
◆初起于指/趾甲根部边缘
◆红肿、疼痛,继而两侧甲沟逐渐发炎、溃疡
◆多出现在EGFR-TKI初始治疗后4-8周
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1级:甲沟肿胀或红斑;甲周皮肤受损
2级:需局部治疗、口服给药;甲沟肿胀或红斑伴痛;甲板分离或脱落
3级:需手术治疗;需静脉抗生素治疗
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√保持手部和足部皮肤干燥
√不要将手和脚浸泡在肥皂水中
√经常使用保湿产品
√避免指甲手上
√穿鞋前确保脚部干燥
√修剪指甲时小心
√戴棉手套
√穿宽松、舒适的鞋子保护趾甲
√避免皮肤受刺激
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1级:
外用抗生素及白醋浸泡
评估2周,病情无改善按下一级处理,必要时外用激素和抗生素/抗菌药物
2级:
除1级治疗外,需每日加用1次碘酊,评估2周,病情无改善按下一级处理
3级:
依说明书调整剂量;必要时行微生物培养;口服抗生素,必要时拔甲;评估2周,病情无改善需停用靶向药物,后续治疗可咨询皮肤科医生;恢复至≤2级可减量使用EGFR-TKI,治疗措施同2级;持续外用激素和抗生素/抗菌药物
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◆红斑、水肿、糜烂,进一步形成点状、片状溃疡,可波及上下唇、双颊、舌、口底粘膜
◆粘膜溃疡表覆伪膜、渗血,引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等
◆常在用药开始第13~19天出现
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1级:无症状或轻微症状,无需治疗
2级:中度疼痛或溃疡,不影响经口进食,需调整饮食
3级:严重疼痛,影响经口进食
4级:危及生命,需紧急治疗
5级:死亡
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√每天自行完成口腔检查
√进食/饮料后及时口腔清洁,如刷牙、使用漱口水、冲牙器等
√禁烟酒,禁用含酒精含漱剂
√保证每日均衡营养及水的摄入
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1级:
如疼痛影响进食,进食前使用利多卡因溶液等处理;进食少渣、滑润食物,避免酸、热、辛辣食物;餐后清洁口腔;使用药膏促进愈合
2级:
1级治疗基础上:保证每日饮水量,防止口腔干燥;观察口腔是否发生多重感染;使用激光照射溃疡,加速愈合
3级:
与医师沟通是否药物减量;制定个性化膳食;如严重疼痛,可给予止痛和抗焦虑药;口腔感染可根据病原体类型用药;若恢复至≤2级,与医师沟通,重新用药
4级:
与医师沟通停用药物;被动口腔清洁;视情况给予止痛和抗焦虑药;控制口腔多重感染;警惕口腔粘膜、牙龈等出血;必要时行肠外营养治疗
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◆咳嗽(以干咳为主)
◆呼吸困难,活动后加重
◆以低热更为常见
◆可伴随食欲减退、消瘦、乏力等
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1级:
无症状,仅临床检查发现
2级:
有症状
3级:
症状严重
4级:
危机生命的呼吸功能衰竭
5级:
死亡
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√注意保暖,预防感冒/上呼吸道感染
√避免与胸部放疗同步进行,可采用序贯治疗
√避免与免疫检查点抑制剂同时使用
√加强病情监测和随访,出现新发呼吸道症状或发热时,及时行胸部影像学检查
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◆通常无特异性,部分患者乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等
◆淤胆明显者可全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等
◆少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现,可能伴其他肝外器官损伤
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轻度肝损伤:
血清ALT/ALP呈可恢复性升高,多数患者可适应,可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状
中度肝损伤:
血清ALT/ALP升高,或虽无TBIL升高但INR≥1.5上述症状可有加重
重度肝损伤:
血清ALT/ALP升高,患者症状进一步加重,需要住院治疗,或住院时间延长
ALF:
血清ALT/ALP水平升高,可同时出现腹水或肝性脑病;或与DILI相关的其他器官功能衰竭
致命:
因DILI死亡,或需接受肝移植才能存活
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蔡教授:嘴里长泡很可能是上面提到的口腔黏膜炎,如果长的范围比较大,溃疡面多,疼痛严重,影响到正常饮食摄入的话,建议及时到医院处理。因为保证充足的营养摄入在肺癌的治疗里很重要,好比没有力气怎么战斗,对吧?所以影响到正常吃饭了,就赶紧到医院来处理。
平时可以怎么预防呢?主要是注意口腔卫生,吃东西或喝饮料之后一定要及时刷牙,或者用漱口水漱口,条件允许的话还可以用冲牙器清洁牙齿缝隙。
如果不良反应很严重,不能再吃这个药了,可以换什么药?
蔡教授:不能再吃这个药,换什么药是需要主治医生根据病人的具体情况评估之后才能决定的,不能现在就说你可以换哪个哪个药,更换治疗方案这些都是很严谨的。
比如现在在吃第一代表皮生长因子受体抑制剂,出现不良反应或耐受,能不能直接换第二代呢?这都需要评估的,不要自己停药或换药。
蔡教授:一开始我们就提到,理性对待不良反应。今天说的这些不良反应,在场正在用药的病人并不是都出现,对不对?所以不要看到说这个药写了好多不良反应,我害怕不想吃,或者是回到家自己吃少一点,原本一次吃2粒改成吃1粒。这样不会降低不良反应,反而会影响到治疗效果。正确用药是预防不良反应的首要方法。
然后,出现不良反应可以及时和主治医生反馈,及时处理可以避免情况加重。
钟炳娣,蔡永广. EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗研究进展[J]. 中国现代医生,2020,32:187-192.
胡洁等. "EGFR-TKI不良反应管理专家共识." 中国肺癌杂志 v.22.02(2019):7-31.