安维汀（贝伐珠单抗注射液） 100mg：4ml

贝伐珠单抗的药代动力学曲线，只检测其血清总浓度(即不区分游离的贝伐珠单抗和结合到VEGF配体上的贝伐珠单抗)。基于一定人群的药代动力学分析：491名患者接受1~20mg/Kg贝伐珠单抗，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估计贝伐珠单抗的半衰期大约为20天(范围在11~50天)。达到稳态的时间预计为100天。采用剂量为10 mg/kg，每2周1次的贝伐珠单抗治疗时，其血清蓄积率为2.8。贝伐珠单抗的血清清除与患者的体重、性别和肿瘤负荷的不同而有所不同。
通过体重较正后，男性较女性有较高的清除率(0.262 升/天 对. 0.207升/天)和较大的清除体积(3.25 升对2.66 升)。肿瘤负荷大的(大于或等于肿瘤体表面积中位值)患者较肿瘤负荷小的(小于肿瘤体表面积中位值)患者有较高的清除率(0.249升/天 对0.199升/天)。在一项813名患者参加的临床随机实验研究中，没有证据证明，在应用贝伐珠单抗时，相对于女性和肿瘤负荷小的患者，男性或肿瘤负荷大的患者的疗效差。临床疗效与贝伐珠单抗暴露量之间的关系目前还没有定论。

有两个随机的临床研究用于评价贝伐珠单抗联合以5-Fu为基础的化疗在治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。贝伐珠单抗联合IFL方案静脉推注。 研究1是一个双盲、随机的临床研究，用于评价贝伐珠单抗做为转移性结直肠癌的一线治疗。病人随机分配到三个组：第1组为IFL静推 安慰剂(伊利替康125 mg/m2静推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2静推，四氢叶酸钙20 mg/m2静推，每周1次，连用4周，6周为1周期)；第2组为IFL静推 贝伐珠单抗(5 mg/kg每2周1次)；第3组为5-FU/LV 贝伐珠单抗(5 mg/kg每2周1次)。
预先决定，当IFL静推 贝伐珠单抗方案的毒性被评价为可以接受时，第3组的入组即中止。813名患者被随机分配到第1组和第2组，中位年龄是60岁，40％为女性，79％是高加索人，57％的患者ECOG评分为0分，21％原发于直肠，28％接受过辅助化疗，56％患者的主要病变部位位于腹外，38％患者的主要病变部位在肝脏。各研究组之间患者的各项特性基本是相似的。
两个主要实验组还根据其年龄、性别、人种、ECOG评分、原发肿瘤的部位，是否接受过辅助治疗，转移的部位以及肿瘤负荷的大小分成不同的亚组，评价其接受贝伐珠单抗治疗的临床受益率。
在第3组的110名患者，中位生存期是18.3月，中位无进展生存期是8.8月，总有效率是39％，中位缓解时间是8.5月。
贝伐珠单抗与5-FU/LV联合研究2研究1是一个随机的临床研究，评价贝伐珠单抗与5-FU/LV联合作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。患者被随机分配到3个组，第1组为接受单纯5-FU/LV方案治疗(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氢叶酸钙 500 mg/m2 每周1次，连用6周，8周为一周期1)；第2组为5-FU/LV化疗＋贝伐珠单抗5 mg/kg 每2周1次；)第3组为5-FU/LV化疗＋贝伐珠单抗10mg/kg 每2周1次；患者接受治疗直到病情进展。首要的研究终点是有效率和无进展生存期　
接受5-FU/LV＋贝伐珠单抗5 mg/kg治疗组在无进展生存期方面显著好于未接受贝伐珠单抗治疗组。然而，在总生存期和总有效率方面，两组之间无显著性差异。而接受5-FU/LV＋贝伐珠单抗10 mg/kg治疗组在疗效方面与未接受贝伐珠单抗治疗组没显著性差异。

胃肠穿孔/伤口愈合并发症(见 \"剂量和用法：剂量调整\")
胃肠穿孔/伤口愈合并发症，伴发腹腔内脓肿，与对照相比，接受贝伐珠单抗治疗的患者有较高的发生率。在临床前期的动物模型上，贝伐珠单抗会影响伤口的愈合。
在研究1，IFL＋安慰剂组中，396名患者中有1名（0.3％），IFL＋贝伐珠单抗组中，392名患者中有6名(2％)，5-FU/LV＋贝伐珠单抗组中，109名患者中有4名(4％)出现胃肠穿孔，有些甚至是致命的，这些并发症可伴或不伴腹腔内脓肿，并可发生于治疗期间的任何时候。根据报道，典型的表现是腹痛，伴一些便秘或呕吐等症状。
另外，IFL＋安慰剂组中，396名患者中有2名（0.5％），IFL＋贝伐珠单抗组中，392名患者中有4名(1％)，5-FU/LV＋贝伐珠单抗组中，109名患者中有1名(1％)在治疗过程中出现伤口开裂。在手术后要间隔多长时间才能开始进行贝伐珠单抗治疗以避免对伤口愈合的影响，目前还没有定论。在研究1，研究方案不允许患者在术后28天内使用贝伐珠单抗。有1例患者(研究1共有501名患者接受贝伐珠单抗治疗），在术后超过2个月时接受贝伐珠单抗治疗，出现了吻合口开裂。
同样，为了避免贝伐珠单抗治疗影响伤口愈合，在贝伐珠单抗治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。在研究1,190名接受IFL＋贝伐珠单抗治疗的患者中，有39名在贝伐珠单抗治疗结束后接受了手术，在这些患者中，有6名（15％）出现伤口愈合/出血并发症。
在同一研究，193名接受IFL治疗的患者中，有25名在治疗结束后接受了手术，在这些患者中，只有1名（4％）出现伤口愈合/出血并发症。治疗结束和出现伤口开裂的最长间隔出现在接受IFL＋贝伐珠单抗治疗的患者中，间隔时间是56天。在贝伐珠单抗治疗结束后和随后的选择性手术之间的间隔时间要考虑贝伐珠单抗的半衰期（大约为20天）。如果患者在应用贝伐珠单抗的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那贝伐珠单抗将永久停用。　
出血(见\"剂量和用法：剂量调整\")。
在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，出现两种不同的出血情况。最为常见的是轻微的出血，主要表现为1级鼻出血；第2种情况为严重的，有时甚至是致命的大出血。严重的出血事件最初出现在治疗非小细胞肺癌的患者中，这提示了贝伐珠单抗不应被批准用于治疗非小细胞肺癌。
有一项非小细胞肺癌的临床研究，患者被随机分配到化疗加或不加贝伐珠单抗治疗，在13名接受化疗加贝伐珠单抗治疗的鳞癌患者中的4名（31％）和53名接受化疗加贝伐珠单抗治疗的非鳞癌患者中的2名（4％）出现危胁生命或是致命的支气管大出血，而在单纯化疗组中，32名患者无一例发生（0％）。
这些出现致命出血的患者中，有许多在接受贝伐珠单抗治疗时或治疗之前，出现肿瘤空洞或坏死。这些严重的出血，发生都很突然，表现为大咯血。目前没有关于中枢神经系统转移的患者，接受贝伐珠单抗治疗时发生中枢神经系统出血的危险性的评价，因为在这项Genentech公司资助的研究中，有中枢神经系统转移伴有中枢神经系统出血的在1期研究时就被排除了。还有一些报道，在接受贝伐珠单抗治疗时曾发生的一些不太经常的严重出血包括胃肠道出血，蛛网膜下腔出血和出血性休克。
患者如果出现需要医疗干预的严重出血，应马上停用贝伐珠单抗并给予积极的医疗处理。近期出现出血的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。　
a包括一次或多次收缩压或舒张压超过标准值
在贝伐珠单抗治疗组发生严重高血压的患者中，有略过半数（51％）的患者舒张压超过110，而收缩压小于200。对接受贝伐珠单抗治疗发生3级高血压的患者所做的医疗处理包括使用血管紧张素转换酶抑制剂、β－抑制剂、利尿剂、钙通道抑制剂。
在停用治疗4个月后，26名接受IFL＋贝伐珠单抗治疗中的18名，10名接受IFL＋安慰剂治疗中的8名仍有持续性的高血压。在所有的临床研究中(n = 1032)，有17名患者出现高血压或高血压加重而需要住院治疗或停用贝伐珠单抗治疗。这17名中有4名出现高血压脑病。有一名严重高血压患者并发了蛛网膜下腔出血。
在出现高血压危象的患者，贝伐珠单抗要长期停用。在医疗处理没控制的严重高血压，建议贝伐珠单抗应暂时停用。
蛋白尿(见：\"剂量和用法：剂量调整\")
在研究1，相对于IFL＋安慰剂，接受IFL＋贝伐珠单抗治疗的患者中，蛋白尿（尿蛋白为＋或更高）的发生率和严重性均有升高。IFL＋安慰剂治疗组中有14％的患者出现尿蛋白为＋＋或更高，IFL＋贝伐珠单抗治疗组有17％的患者出现，5-FU/LV贝伐珠单抗治疗组有28％的患者出现。收集新发或蛋白尿加重患者的24小时尿，158名接受IFL＋贝伐珠单抗治疗患者中有3名（2％），50名接受5-FU/LV＋贝伐珠单抗治疗患者中有2名（4％）出现3级 蛋白尿（根据美国国立癌症研究所毒性标准，即24小时尿蛋白>3.5 g）。
在一项不同剂量贝伐珠单抗，安慰剂对照治疗肾癌的随机对照研究中，就是因为这个情况而没被批准。大约收集了一半受试者的24小时尿，在这些人当中，19名接受贝伐珠单抗（10 mg/kg，2周1次）治疗的受试者中有4名（21％），14名接受贝伐珠单抗（3 mg/kg，2周1次）治疗的受试者中有2人（14％）出现3级蛋白尿（24小时尿蛋白>3.5 g）。
而15名安慰剂对照受试者无一出现。在Genentech公司资助的这项研究中，1032名受试者有5名（0.5％）出现肾病综合症。其中，有1人死亡，1人需要接受血液透析，另外3人在停用贝伐珠单抗几个月后蛋白尿仍严重异常，无一例在停用贝伐珠单抗治疗后蛋白尿恢复正常。
有肾病综合症的患者应停用贝伐珠单抗。中到重度蛋白尿患者使用贝伐珠单抗的安全性，目前还没定论。但在大多数的临床研究中，当24小时蛋白尿≥2 g时，即停用贝伐珠单抗，如果24小时蛋白尿＜2 g，患者根据24小时尿确诊为中到重度蛋白尿时，应定期监测，直到情况恶化或好转才决定是否停用贝伐珠单抗。
　

目前还没进行贝伐珠单抗与抗肿瘤药物相互作用的正式研究。在研究1，患者给予伊利替康/5-FU/CF(静推IFL)联用或不联用贝伐珠单抗。
在单纯静推IFL和联合贝伐珠单抗时，伊利替康的浓度是相同的。但在IFL联合贝伐珠单抗患者中，伊利替康的活性代谢物SN38的浓度比单纯静推IFL组的患者平均高出33％。在研究1，静推IFL联合贝伐珠单抗者发生3~4级腹泻和中性粒细胞降低的发生率高，但由于入组患者的多样性和样品的有限性，贝伐珠单抗联合伊利替康所致的SN38水平升高的影响程度还不清楚。
致癌性，致突变性和对生育能力的损害。 目前还没有关于贝伐珠单抗对人和动物致癌性的数据。贝伐珠单抗可能损害生育能力。按10或50mg/kg贝伐珠单抗的剂量连续给予雌性弥猴13或26周后发现卵巢和子宫的体重，子宫内膜的增殖，月经周期数量减少以及卵泡发育阻滞和黄体缺失存在剂量相关性。
停药并给予4~12周的恢复时间，在高剂量组进行了检查，计划恢复组中的两只雌性弥猴的检查结果提示损害是可逆的。12周的恢复期后，卵泡发育阻滞消失，但卵巢重量仍有中等度的减轻，子宫内膜的增殖减少消失，但子宫重量的减少仍是显著的，2只弥猴中有1只仍有黄体缺失和月经周期数量减少（67％）。

在研究1，（根据美国国立癌症研究所毒性标准）发生3~4级副作用的人数的包括了所有受试者（396名IFL＋安慰剂，392名IFL＋贝伐珠单抗，109名5-FU/LV＋贝伐珠单抗）。但发生1~2级副作用的人数只包括了309名亚组受试者。
因此没有收集到足够的发生1~4级副作用≧65岁患者样本数以证明老年患者发生总的副作用情况与青年患者有所不同。392名接受IFL＋贝伐珠单抗治疗的患者中，有126名≧65岁，这些患者在疲乏无力，败血症，深部血栓静脉炎，高血压，低血压，心肌梗塞，充血性心力衰竭，腹泻，便秘，食欲减退，白细胞减少，贫血，脱水，低钾血症，低钠血 症副作用的发生率比<65岁的患者高。在总生存期方面，贝伐珠单抗的疗效在老年组与年轻组相同。
在入组Genentech资助助的临床研究中，记录到了742名患者发生的所有副作用。其中有212 名(29％)是年龄≧65岁的，更有43名(6％)是年龄≧75岁的。任何级别的副作用，在老年组中的发生率均比年轻组高，正如上面所描述的，有消化不良，胃肠道出血，水肿，鼻衄，咳嗽加重和声音改变。

与贝伐珠单抗有关的最严重的副作用有：
胃肠穿孔/伤口开裂综合症（见警告）
出血（见警告）
高血压危象（见警告）
肾病综合征（见警告）
充血性心力衰竭（见警告）
在1032名入组Genentech资助的临床研究并接受贝伐珠单抗治疗的患者中，最常见的严重副作用是：贫血，疼痛，高血压，腹泻和白细胞减少。
而在742名入组Genentech资助的临床研究并接受贝伐珠单抗治疗的患者中，各级别中最常见的副作用是：贫血，疼痛，腹痛，头痛，高血压，腹泻，恶心，呕吐，食欲减退，口腔炎，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困难，剥脱性皮炎，蛋白尿。
由于在临床试验研究存在许多不同的条件，因此在实验中观察到的某种药物的副作用发生率不能与另一药物的副作用发生率做直接比较。而临床试验所获得的副作用信息也是如此。但是，可以做为鉴别药物相关副作用及其发生率的基础。
总共有1032名患者（568名转移性结直肠癌和473名其他肿瘤）入组Genentech资助的临床研究并接受了贝伐珠单抗治疗，单药治疗有157名，与化疗联用有875名。其中除外290名的742名患者的所有副作用均有收集，所有的（NCI-CTC）3、4级副作用均有收集，而1、2级副作用（如高血压、蛋白尿和血栓性事件）有选择性地收集。
Genentech资助的临床实验研究中所收集的副作用将用于将来特异性副作用的进一步鉴定。（见警告：出血，高血压，蛋白尿，充血性心力衰竭和注意：老年人的应用。）副作用的对比资料，目前仅限于研究1，一个897名患者参与的治疗转移性结直肠癌的的随机研究。
所在人员发生的全部3、4级副作用及有选择的某些1、2级副作用（高血压，蛋白尿，血栓性事件）均有报道。在研究1，中位年龄是60岁，男性60％，78％原发于结肠，29％接受过辅助或新辅助化疗。研究1，第2组贝伐珠单抗的中位暴露时间是8个月，第3组是7个月。在一个309人的亚组中，所有的副作用，包括1、2级副作用（NCI－CTC）均有报道。这个309人的安全性亚组的入组标准与整个研究的入组标准是一样的，并且三个研究小组有很好的平衡。严重的或危胁生命的（NCI－CTC3、4级）副作用，在IFL静推＋贝伐珠单抗组的发生率（2％）较IFL静推＋安慰剂组高。见表4：

在研究1，18％的IFL＋贝伐珠单抗组患者和15％的IFL＋安慰剂组患者出现3-4级的血栓栓塞事件。在下列3-4级的血栓栓塞发生率在IFL＋贝伐珠单抗组高于IFL＋安慰剂组，脑血管事件(4 vs. 0 患者)，心肌梗塞(6 vs. 3)，深静脉血栓(34 vs. 19),，腹内血栓形成(13 vs. 5)。而与之相反的是，肺栓塞的发生率在IFL＋安慰剂组高于IFL＋贝伐珠单抗组(16 vs. 20)。
在研究1，392名接受IFL 贝伐珠单抗患者中有53名(14％)和396名接受IFL 安慰剂患者中的30名(8％)发生血栓性事件而接受全剂量的华法令治疗。每组患者中各有2名(共4名)因此而出现出血并发证。而在2名接受贝伐珠单抗和全剂量华法令治疗的患者中，此类事件与他们凝血功能的国际标准化比值有关。这53名接受IFL＋贝伐珠单抗治疗患者中的11名 (21％)和30名中接受IFL＋安慰剂治疗患者中的1名 (3％)出现了再次的血栓性事件。　

下列严重副作用事件被认为是接受细胞毒药物化疗的肿瘤患者不常见，而在贝伐珠单抗的临床研究中至少有1人发生。
　　躯体：浆膜炎
　　消化系统：肠梗阻，肠坏死，肠系膜静脉阻塞，吻合口溃疡形成。
　　血液和淋巴系统：全血细胞减少
　　代谢/营养性病症：低钠血症
　　泌尿生殖系统：输尿管受限。