安可达（贝伐珠单抗注射液） (100mg:4ml)*1支

本品应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。
建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。
转移性结直肠癌(mCRC)
贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次，或7.5 mg/kg体重，每3周给药一次。
晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)
贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。静脉输注的推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次。
特殊剂量说明
儿童与青少年:对贝伐珠单抗在18岁以下患者中应用的安全性和有效性尚不明确。
老年人:在老年人中应用时不需要进行剂量调整。
肾功能不全:对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。
肝功能不全:对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。
使用、处理与处置的特别说明
不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。
不能采用静脉内推注或快速注射(Bolus)。
应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用0.9％的氯化钠溶液稀释到需要的给药体积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5 mg/ml之间。
因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。
不相容性
没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液(5％)稀释时，观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。
未使用过期药品处置
尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处理方式处置，应避免经家用垃圾方式处置。如果当地有条件的话，使用已建立的收集系统处置。
剂量调整
不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗:
胃肠道穿孔(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿)，内脏瘘形成(参见警示语和[注意事项] )
需要干预治疗 的伤口裂开以及伤口愈合并发症(参见[注意事项] )
重度出血 (例如，需要干預治疔) (参見警示吾和[注意事項] )
重度动脉血栓事件(参见[注意事项] )
危及生命 (4 级)的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞(参见[注意事项] )
高血压危象或高血压脑病(参见[注意事项] )
可逆性后部脑病综合征(PRES) (参见[注意事项] )
肾病综合征(参见[注意事项] )
如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：
择期手术前至少4周(参见[注意事项] )
药物控制不良的重度高血压(参见[注意事项] )
中度到重度的蛋 白尿需要进一步评估(参见[注意事项] )
重度输液反应(参见[注意事项] )

临床试验中的不良反应
已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗药物联合应用。本节中对从大约5500名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。
最严重的药物不良反应是：
●胃肠道穿孔(参见[注意事项] )
●出血，包括较多见于NSCLC(非小细胞肺癌)患者的肺出血/咯血(参见[注意事项] )
●动脉血栓栓塞(参 见[注意事项] )
临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。
在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者,发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。
表1中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时,与治疗相关的药物不良反应。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差≥2％ (NCI-CTC3-5级反应)，或者与对照组相差≥10％ (NCI-CTC1-5级反应)。在这份表格中列出的药物不良反应分别属于非常常见(≥10％)和常见(≥1％一<10％)的分类。根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应(例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变)，但是，不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。例如与多柔比星脂质体或卡培他滨联用时发生的手足综合征，与紫杉醇或奥沙利铂联用时发生的外周感觉神经病变，与紫杉醇联用时发生的指甲病变和脱发。
更多关于某些严重不良反应的信息
在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用NCI-CTC 毒性评价标准(常见毒性评价标准)报告的药物不良反应。
胃肠道穿孔和瘘
有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率.低于1％，而在转移性肾细胞癌，新诊断为胶质母细胞瘤或卵巢癌患者中最高达2％，在转移性结直肠癌患者中最高达2. 7％ ( 包括胃肠道瘘和脓肿)。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。
一项在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中(GOG--0240研究),接受贝伐珠单抗治疗的患者发生胃肠道穿孔(任一级别)的发生率为3.2％，所有患者均有既往盆腔放疗史。
这些事件的类型和严重性各有不同,从腹部X平片上观察到的游离气体(不需要治疗即可缓解)到伴有腹腔脓肿和致死性结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。
严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致死性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的0. 2％-1％。

胃肠道穿孔和瘘
在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加(参见[不良反应])。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。接受贝伐珠单抗治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者出现阴道和胃肠道的任何部分间瘘管形成(胃 肠道阴道瘘)的风险可能增加(参见[不良反应])。
非胃肠道瘘
在采用贝伐珠单抗治疗时,患者发生瘘的风险可能增加(参见不良反应])。发生了气管食管(TE) 瘘或任何一种4级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。
出血
采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大,特别是与肿瘤有关的出血(参见不良反应]。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了3级或4级出血的患者，所应该永久性地停用贝伐珠单抗。
通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征，如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。
在具有先天性出血体质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3级或3级以上出血的发生率没有出现增高。
因混合用于未经批准的玻璃体内使用而引起的重度眼部感染：有报道，将批准用于癌症患者静脉输注给药的贝伐珠单抗瓶装制剂混合用于未经批准的玻璃体内使用后，引起个别及群体性严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况）。其中，某些事件导致不同程度的视力下降，包括永久性失明。
肺出血/咯血：采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致死的肺出血/咯血的风险。最近发生过肺出血/咯血（＞1/2茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。
高血压：
在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对既往所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测。
在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。
可逆性后部脑病综合征（PRES）：贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部脑病综合征（PRES）样征候/症状的报告极少，PRES是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。PRES的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了PRES的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前，还不了解在既往发生过PRES的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性。
动脉血栓栓塞：
在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。
有动脉血栓栓塞史，糖尿病或者年龄大于65岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。
静脉血栓栓塞：在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。使用贝伐珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌可能会增加静脉血栓栓塞事件的风险。如果患者发生了威胁生命（4级）的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用贝伐珠单抗。对于栓塞事件≤3级的患者需要进行密切的监测。
充血性心力衰竭：
在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（CHF）诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性CHF。
在使用本品治疗有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。
大部分发生CHF的患者都患有转移性乳腺癌，并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗，或者之前左胸壁接受过放射治疗，或者具有其它发生CHF的危险因素。
在研究AVF3694g中，既往未接受蒽环类抗生素治疗的患者接受蒽环类抗生素单药治疗与蒽环类抗生素 贝伐珠单抗联合治疗相比，蒽环类抗生素 贝伐珠单抗联合治疗组的所有等级CHF的发生率均无升高。在研究AVF3694g和AVF3693g中，接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中CHF3级或3级以上事件的发生率稍微高于接受单独化疗治疗的患者。该结果与在其它未接受蒽环类抗生素联合治疗的转移性乳腺癌患者的研究中得到的结果一致。
中性粒细胞减少症：已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中，重度的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有重度中性粒细胞减少的感染（其中某些病例甚至发生了死亡）的发生率有所增加。
伤口愈合并发症：
贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。已报告具有致死性结局的严重伤口愈合并发症。
重大手术后至少28天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗。
在接受本品治疗的患者中罕有坏死性筋膜炎（包括死亡病例）的报道；通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或瘘管形成。一旦诊断为坏死性筋膜炎，应立即终止贝伐珠单抗治疗并开始适当的治疗。
蛋白尿：临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4级蛋白尿（肾病综合征）的发生率达到了1.4％。如果出现了肾病综合征，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。
超敏反应，输液反应：患者可能有发生输液反应/超敏反应的风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样，在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应，应中止输注，并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。
卵巢衰竭/生育力：贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。
驾驶和使用机器的能力：有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是，没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。

妊娠期：研究已经表明血管生成对胎儿的发育至关重要。给予贝伐珠单抗后对血管生成产生的抑制作用可能导致不良的妊娠结局。在妊娠妇女中还没有开展过充分的研究。已知IgG可以穿过胎盘屏障，而且贝伐珠单抗可能抑制胎儿的血管生成。在上市后使用中，已观察到使用贝伐珠单抗单药或联合已知的胚胎毒性化疗药物治疗的妇女出现胎儿畸形的病例。因此，在妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应采取适当的避孕措施。出于药代动力学考虑，在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内应采取避孕措施。
生育力：动物的重复剂量安全性研究表明贝伐珠单抗可能对女性的生育力有不良影响。一项295名绝经前妇女参加的亚研究发现，贝伐珠单抗治疗组的卵巢衰竭的发生率比对照组高。中止贝伐珠单抗治疗后，大部分患者的卵巢功能得以恢复。贝伐珠单抗对生育力的长期影响尚未明确。
哺乳期母亲：目前还不知道贝伐珠单抗是否可以通过人乳排泄。因为母体IgG可以通过乳汁排泄，而且贝伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育，因此应该建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不要采取母乳喂养。

与其它药品的相互作用以及其它形式的相互作用
抗肿瘤药物对贝伐珠单抗药代动力学的影响：
根据群体PK分析的结果，没有观察到合用的化疗与贝伐珠单抗代谢之间存在具有临床意义的相互作用。贝伐珠单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合α-2a干扰素或者其它化疗（IFL,5-FU/LV，卡铂/紫杉醇，卡培他滨或多柔比星，顺铂/吉西他滨）相比，对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义，也不具有临床方面的相关差异。
贝伐珠单抗对其它抗肿瘤药物的药代动力学的影响：
药物间相互作用研究AVF3135g的结果显示，贝伐珠单抗对伊立替康及其活性代谢产物SN38的药代动力学没有明显影响。研究NP18587的结果表明贝伐珠单抗对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学没有明显影响，同时通过测定游离铂和总铂确定对奥沙利铂的药代动力学也没有显著性影响。研究BO17705的结果证实贝伐珠单抗对α-2a干扰素的药代动力学没有显著性影响。研究BO17704的结果表明贝伐珠单抗对顺铂的药代动力学没有产生明显影响。由于患者之间存在高变异性，而且样本量有限，因此根据BO17704的结果无法得出有关贝伐珠单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。
贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用：
在两项转移性肾细胞癌的临床研究中，贝伐珠单抗（每2周10mg/kg）与苹果酸舒尼替尼（每天50mg）联合使用治疗的19名患者中有7名患者报告发生了微血管溶血性贫血（MAHA）。MAHA是一种溶血性疾患，表现为红细胞破碎、贫血和血小板减少。此外，在一些患者上观察到高血压（包括高血压危象）、肌酐升高和神经病学症状。所有这些发现随着贝伐珠单抗和舒尼替尼的停用而恢复，均为可逆性的。
放射治疗：
BO21990研究是在新诊断为胶质母细胞瘤的921例患者中进行的III期随机、双盲、安慰剂对照临床研究，该研究对化疗（替莫唑胺）、放射治疗和本品联合治疗的安全性和有效性进行了评估。本研究没有发现与贝伐珠单抗相关的新的不良事件的报告。
贝伐珠单抗联合同步放疗的安全性和有效性在其他适应症上尚未明确。

作用机制
贝伐珠单抗可与VEGF结合，阻止VEGF与内皮细胞表面VEGF受体(Flt-1和KDR)相互作用。在体外血管生成模型中，VEGF与其受体的相互作用可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在裸鼠(无胸腺)结肠癌异种移植模型中给予贝伐珠单抗，可减少微血管生长和抑制转移性疾病的进展。
毒理研究
一般毒性:兔给予贝伐珠单抗可见伤口愈合能力下降。在全层皮肤切口和部分皮层圆形皮肤伤口模型中，给予贝伐珠单抗可降低伤口抗拉强度、减少肉芽组织和上皮细胞再生并延迟创面愈合。
生长板开放的幼龄食蟹猴，贝伐珠单抗给药4-26周后(以mg/kg和暴露量计，为人用推荐剂量的0.4-20倍)，可见生长板发育不良，其发生率和严重程度与剂量相关，停药后可部分恢复。
遗传毒性:尚未开展贝伐珠单抗遗传毒性研究。
生殖毒性:贝伐珠单抗可能影响生育力。雌性食蟹猴给予贝伐珠单抗(为人推荐剂量的0. 4-20倍)，可见卵泡发育受阻或黄体缺失，与剂量相关的卵巢和子宫重量下降、子宫内膜增生减少、月经周期次数减少。4周或12周恢复期后，可见毒性恢复趋势。12周恢复期后，未见卵泡成熟停滞，但仍可见卵巢重量中度减轻。12周恢复期结束时，未见子宫内膜增生减少，但子宫重量下降、黄体缺失、月经周期次数减少仍然明显。
妊娠兔在器官形成期(妊娠第6- 18天)，每3天1次静脉注射给予贝伐珠单抗10 mg/kg至100 mg/kg， 约为临床剂量10 mg/kg的1-10倍，可见母体和胎仔体重减轻和吸收胎数量增加。发生畸形(0 mg/kg剂量为42％， 30 mg/kg剂量为76％，100 mg/kg剂量为95％)或者胎仔异常(0 mg/kg剂量为9％, 30 mg/kg剂量为15％，100 mg/kg 剂量为61％)的窝仔数呈剂量相关性增加。所有剂量下均可见骨骼畸形，某些异常(如脑膜膨出)仅在100 mg/kg给药剂量时可见。致畸作用包括:颅骨、下颌、脊柱、肋骨、胫骨和爪骨中的骨化减少或不规则骨化;囟门、肋骨和后肢畸形，角膜混浊以及后肢趾骨缺失。动物模型显示，血管生成、VEGP和VEGFR -2与雌性生殖、胚胎-胎仔发育和出生后发育的关键环节有关。
致癌性:尚未开展贝伐珠单抗致癌性研究。

贝伐珠单抗的药代动力学参数都是通过分析血清总的贝伐珠单抗浓度来评估的（即检测方法不能区分游离的贝伐珠单抗和与VEGF结合的贝伐珠单抗）。贝伐珠单抗的药代动力学数据来自于10项在实体瘤患者中进行的研究。在所有试验中，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药。输注的速率基于患者的耐受性，首次静脉输注时间需持续90分钟。在1-10mg/kg的剂量范围内，贝伐珠单抗的药代动力学呈线性关系。
吸收
不适用。
分布
女性和男性患者的典型中央室体积（Vc）值分别为2.73L和3.28L，都在所描述的IgG和其它单克隆抗体的范围之内。当贝伐珠单抗与抗肿瘤药物合用时，女性和男性患者的典型的外周室体积（Vp）值分别为1.69L和2.35L。对体重进行校正以后，男性患者的Vc值高于女性患者（＋20％）。
代谢
在家兔中，通过IV单剂量给予125I-贝伐珠单抗后，对贝伐珠单抗的代谢进行评价，结果表明它的代谢特性与那些未与VEGF结合的天然IgG的预期结果相似。贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性IgG相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG与FcRn的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。
清除
女性和男性患者的平均清除值分别相当于0.188和0.220L/天。对体重进行校正后，男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性（＋17％）。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为18天，典型男性患者为20天。
特殊人群的药代动力学
对群体药代动力学进行了分析以对人口学特征的影响进行评价。结果显示，贝伐珠单抗的药代动力学在不同年龄之间没有显著差异。
儿童与青少年：贝伐珠单抗的药代动力学在有限数量的儿童患者上进行了研究。产生的药代动力学数据提示，贝伐珠单抗的分布容积和清除率与实体瘤成年患者的相当。
肾损害：没有进行肾损伤患者的贝伐珠单抗药代动力学研究，因为肾脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。
肝损害：没有在肝损害患者上进行贝伐珠单抗的药代动力学研究，因为肝脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。