思瑞康（富马酸喹硫平片） 0.2g*20片

口服，1日2次，饭前或饭后服用。
成人
1.用于治疗精神分裂症 ：治疗初期的日总剂量为 ：第1日50 mg，第2日100 mg，第3日200 mg，第4日300 mg。从第4日以后，将剂量逐渐增加到有效剂量范围，一般为每日300-450 mg。可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日150-750 mg。
2.用于治疗双相情感障碍的躁狂发作 ：当用作单一治疗或情绪稳定剂的辅助治疗时，治疗初期的日总剂量为第一日100毫克，第二日200毫克，第三日300毫克，第四日400毫克。到第六日可进一步将剂量调至每日800毫克，但每日剂量增加幅度不得超过200毫克。可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日200-800毫克，常用有效剂量范围为每日400-800毫克。老年患者 ：与其它抗精神病药物一样，本品慎用于老年患者，尤其在开始用药时。老年患者的起始剂量应为每日25 mg。随后每日以25-50 mg的幅度增至有效剂量，但有效剂量可能较一般年轻患者低。
肾脏和肝脏损害患者 ：口服喹硫平后的清除率在肾脏和肝脏损害的患者中下降约25％。喹硫平在肝脏中代谢广泛，因此应慎用于肝脏损害的患者。对肾脏或肝脏损害的患者，本品的起始剂量应为每日25 mg。随后每日以25-50 mg的幅度增至有效剂量。
或遵医嘱。

喹硫平治疗中最常见药物不良反应(ADR)(210％)包括嗜睡、头晕、头痛、口干、戒断(中止治疗)症状，血清甘油三酯水平升高、总胆固醇水平升高(主要是LDL胆固醇)、HDL胆固醇水平下降、体重增加、血红蛋白减少和锥体外系症状。
下表(表1)列出喹硫平治疗时ADR的发生率，该表是根据国际医药科学组织理事会(CIOMS I工作组，1995)推荐的格式制作。表1隆硫平治疗相关ADR
按照以下规则对不良事件的发生率进行分类:十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100,<1/10)、不常见(≥1/1000, <1/100)、罕见(≥1/10,000,<1/1000)、极罕见(<1/10,000)，尚不确定(根据目前可用的数据无法对事件的发生频率进行评估)。
1. 见[注意事项]。
2.在喹硫平治疗的前2周通 常会发生嗜睡但继续治疗后会缓解。
3.在接受喹 硫平治疗的部分患者中观测到血清转氨酶(ALT、AST)或y-GT水平呈无症状性升高(在任何时间比正常值升高>3xULN),上述升高在喹硫平持续治疗中通常具有可逆性。
4.与其它抗精神病药物的a1肾上腺素受体阻断作用一样喹硫平通常可引起直立性低血压、相关头晕、心动过速以及部分患者出现晕厥，尤其是起始滴定剂量期间。(见[注意事项])。
5.仅采用上市后数据计算ADR的发生率。
6.至少有一 次空腹血糖水平≥126mg/dL(27.0mmol/L)或非空腹血糖≥200mg/dL(211.1mmol/L)。
7.仅在喹硫平与安慰剂治疗的双相抑郁症临床试验观测到吞咽困难发生率增加。
8.与基线相比体重增加>7％,主要出现于成人治疗的前几周。
9.在急性安慰剂对照、单药治疗临床试验中,最常见的戒断症状如下所述(评价为中断症状)：失眠恶心、头痛、腹泻、呕吐、头晕和易激惹。中止治疗后1周，上述反应的发生率显著下降。
10.至少发生一次甘油三酯≥200mg/dL(≥2.258mmol/L)(≥18岁患者)或≥150mg/dL(≥1 .694mmol/L)(<18岁患者)。
11.至少发生一次胆固醇≥240mg/dL(≥6.2064mmol/L)(≥18岁)或≥200mg/dL(≥5.172mmol/L)(患者<18岁 )。通常观察到L DL胆固醇≥30mg/dL (≥0.769mmol/L)。出现上述增加的患者之间平均变化值为41.7mg/dL(≥1.07mmol/L)。
12.请见以下内容。
13.至少发生一-次血小板计数≤100x109/L。
14.基于临床试验不良事件报告，血肌酸磷酸激酶升高与神经阻滞剂恶性综合征无关。
15.催乳素水平(患者>18岁):在任何时间,>20μg/L(<>869.56pmol/L)男性;>30μg/L(>1304.34pmol/L)女性。
16.可能导致摔倒。
17. HDL胆固醇:在任何时间,<40mg/dL(1.025mmol/L)男性;<50mg/dL(1 .282mmol/L)女性。
18. QTc值从<450msec变化至≥450msec. 且≥30msec的患者发生率增加。在喹硫平安慰剂对照试验中,喹硫平与安慰剂组之间出现具有临床意义变化值的患者中平均变化和比例相似。
19.至少发生一次从>132mmol/L变化至≤132mmol/L。
20.喹硫平治疗期间或中止治疗后不久报告有部分病例出现自杀观念和自杀行为(见[注意事项]和[药理毒理])。
21.见[药理毒理]。;
22.所有试验中(包括开放性延长试验), 11％喹硫平治疗患者发生一次血红蛋白下降至≤13g/dL (8.07mmol/L)(男性)或≤12g/dL(7 .45mmolL)(女性)。对于上述患者在所有时间点时，血红蛋白平均最大降低值为-1.50g/d。
23.上述报告常出现在心动过速、头晕、直立性低血压和/或潜在的心脏/呼吸系统疾病患者中。
24.基于所有试验的基线后任何时间点，与正常基线值相比具有潜在临床意义的变化值。在任何时间点，总T4、游离T4、总T3和游离T3的变化定义为<0.8xLLN(pmo/L)和TSH变化值定义为> 5mlU/L。
25.根据老年患者(≥65岁)中呕吐增加率。
26.基于治疗期间任何时间点中性粒细胞从基线≥1.5x109/L变化至<0.5x109/L和基于所有喹硫平临床试验中患有重度中性粒细胞减少(<0.5x109/L)和感染的患者(见[注意事项])。
27.基于所有试验的基线后任何时间点，与正常基线值相比具有潜在临床意义的变化值。嗜酸性粒细胞变化定义为在任何时间点>1x109个细胞/L。
28.基于所有试验的基线后任何时间点与正常基线值相比具有潜在临床意义的变化值。WBC变化定义为在任何时间点≤3x10个细胞/L。
29.基于所有喹硫平临床试验中的代谢综合征不良事件的报告。
30.在临床研究中观察到，部分患者中出现体重、血糖和血脂等一项以上代谢因素恶化现象(见(注意事项])。
31.见[孕妇及哺乳期妇女用药]。
32.发生在开始治疗时或接近治疗时，与低血压和/或晕厥有关。发生率基于所有喹硫平临床试验中的心动过缓不良事件和相关事件报告。抗精神病药治疗中，已报告QT间期延长、室性心律失常、原因不明的猝死心脏骤停和尖端扭转型室性心动过速病例，被认为是类效应。
儿童人群
上述成人患者的ADR应与儿童和青少年相同。儿童和青少年患者(10-17岁)中频率高于成人人群的ADR或成人患者尚未发现的ADR见下面的总结表格。
表2儿童和青少年中喹硫平治疗相关ADR的发生率高于成人或在成人利 群体中未发现的ADR
不良事件的频率按如下次序排列:十分常见(>1/10)常见(>1/100且<1/10).不常见(>1/1000且<1/100)、罕见(>1/10,000且<1/1000)和十分罕见(<1/10,000)。

儿童人群
不推荐18岁以下儿童和青少年使用“喹硫平”，尚无支持在该年龄组使用的数据。喹硫平临床试验显示，除成人安全性特征外(见[不良反应]),儿童和青少年发生的某些不良事件的频率高于成人(食欲增加、血清催乳素升高、呕吐、鼻炎和晕厥)或这些事件在儿童和青少年中具有不同临床意义(锥体外系症状和烦躁)，并且其中一件未在既往成人研究中出现过(血压升高)。儿童和青少年甲状腺功能试验也发现变化。
并且，尚无超过26周的喹硫平治疗对成长和成熟发育的长期安全性影响的研究。治疗对认知和行为发育的长期安全性影响尚不清楚。
儿童和青少年患者安慰剂对照临床试验显示，在接受精神分裂症和双相躁狂治疗的患者中，与安慰剂相比，喹硫平与锥体外系症状(EPS)发病率升高有关(见[不良反应])。
患有痴呆相关精神病的老年人
本品尚未批准治疗痴呆相关精神病的患者。
在随机的安慰剂对照的非典型抗精神病药物治疗痴呆患者临床试验中，脑血管不良事件的风险大约升高3倍。该风险升高的机制尚未明确。对于其它抗精神病药物或其它患者也不能排除该风险升高。本品用于有卒中风险因素的患者时应谨慎。
据一项非典型抗精神病药物荟萃分析报道与安慰剂组相比，患痴呆相关精神病的老年患者的死亡风险增加。但是，2项10周安慰剂对照喹硫平研究在相同患者人群(n=710)中实施;平均年龄: 83岁(56 ~ 99岁),喹硫平治疗组与安慰剂组患者中死亡率分别为5.5％和3.2％。.上述试验中的患者死于多种原因,与该人群预期的死因相一致。上述数据未显示老年痴呆患者的死亡与“本品”治疗之间存在因果关系。
自杀/自杀念头或临床恶化
双相情感障碍中的抑郁与自杀念头，自我伤害和自杀(自杀相关事件)的风险升高有关，该风险会持续至病情减轻为止。因为在治疗开始的数周或更长的时间内病情可能不会出现改善，应密切监测患者直至病情改善。通常的临床经验表明在恢复早期，自杀风险可能升高。
另外，医生应该考虑到，突然停止喹硫平治疗后，因治疗疾病固有的风险因素，存在潜在的自杀相关事件风险。
其他适用于喹硫平治疗的精神病也与自杀相关事件风险增加有关。另外，上述疾病可能存在重性抑郁发作的并发症。因此，在采用本品治疗其它精神疾病时应该与治疗重性抑郁发作患者时采取相同的注意措施。
在开始治疗前，存在自杀相关事件病史或目前具有显著自杀观念的患者中的自杀想法或自杀企图的风险较高，因此在整个治疗期间应仔细观察。在精神疾病成人患者中实施的抗抑郁药安慰剂对照临床试验的荟萃分析显示，与安慰剂相比，25岁以下患者中抗抑郁药物治疗中自杀行为的风险增加。
药物治疗中(尤其是早期治疗和变更剂量后)应密切监督患者，尤其是处于高风险的患者。提醒患者(患者护理人员;对需要监测任何临床恶化、自杀行为或自杀想法、不同寻常行为变化的情形保持警觉，如果出现这些症状，应立即就医。
在双相情感障碍的重性抑郁发作患者的短期安慰剂对照临床试验中，喹硫平治疗组与安慰剂组相比(分别为3.0％和0％),在25岁以下的青年成人患者中观察到自杀相关的事件风险升高。
代谢风险
如果观察到代谢特征恶化风险，包括临床研究中观察到的体重、血糖(见高血糖症章节)和血脂，应在初始治疗时评估患者代谢参数，并在整个治疗过程中定期监控上述参数变化。应采取适当医学措施控制上述参数的恶化(见[不良反应])。

妊娠
妊娠期的前三个月
已发表的一定数量暴露妊娠数据(即300 ~ 1000个妊娠结果)包括各个病例报告)和部分观察性研究结果显示，治疗并未增加畸形风险。但是，基于所有现有的数据，无法得出确定性结论。动物研究显示本品治疗。导致生殖毒性(参见[药理毒理])，因此，仅在论证获益大于潜在风险时，才可在妊娠期间使用喹硫平。
妊娠期的后三个月
新生儿在妊娠期的后三个月暴露抗精神病药物(包括喹硫平)存在不良反应风险，包括锥体外系症状和/或戒断症状，但是严重度和出生后发作时间可能不同。据报道，上述症状包括激动张力亢进、肌无力、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫或进食障碍。因此，新生儿需小心监护。
哺乳
基于有关喹硫干排泄至乳汁的已发表报告中非常有限的数据.在治疗剂量下喹硫平排泄存在不一致性。由于缺乏可靠数据，应考虑母乳喂养对婴儿带来的益处和本品治疗对母亲带来的益处后，再决定是停止母乳喂养还是中止治疗。
生育力
尚未评估喹硫平对生育力的作用。在大鼠中观察到与催乳素水平升高有关的作用，但这些作用与人体无直接关系(见(药理毒理]临床前数据)。

由于哩硫平会对主要中枢神经系统产生作用，喹硫平与其它作用于中枢神经系统的药品和酒精合用时应小心。
喹硫平慎用于接受其他抗胆碱能(毒蓝碱)作用药物的患者(参见[注意事项])。
喹硫平代谢主要由细胞色素P450(CYP)3A4酶介导。一项健康志愿者相互作用研究显示，喹硫平(剂量为25mg)与酮康唑(CYP3A4抑制剂)联合用药治疗时，喹硫平的AUC值增加5至8倍。因此，喹硫平禁忌与CYP3A4抑制剂合用。另外，也不推荐在服用喹硫平治疗时饮用西柚汁。
在患者中实施多剂量给药试验，评估在卡马西平(一种已知的肝酶诱导剂)给药前和治疗期间给予喹硫平、以及喹硫平与卡马西平联合用药时的药代动力学，结果发现喹硫平的清除率显著增加。喹硫平单药治疗期间，清除率增加导致喹硫平全身暴露量减少(通过AUC评估),暴露量平均减少13％;在部分患者中观察到较大作用。因此，在出现该相互作用时，可能出现血浆浓度较低，导致影响喹硫平治疗疗效。喹硫平与苯妥英(另一种微粒体酶诱导剂)合用时,导致喹硫平清除率大幅提高，约达450％。对于接受肝酶诱导剂的患者，只有医生认为喹硫平治疗获益性高于停用肝酶诱导剂时，才可以开始接受喹硫平治疗。重要的是，应逐步停用诱导剂，并且在需要的情况下，可采用非诱导剂替代(如丙戊酸钠)(见[注意事项])。
与抗抑郁药丙米嗉(一种已知的CYP2D6抑制剂)或氟西汀(- -种已知的CYP3A4和CYP2D6抑制剂)联合用药时，喹硫平的药代动力学未发生显著变化。
与抗精神病药利培酮或氟哌啶醇联合用药时，喹硫平的药代动力学未发生显著变化。喹硫平与硫利达嗪合用引起喹硫平清除率增加约70％。
与西咪替丁合用不会影响喹硫平的药代动力学。
与喹硫平联合用药时，锂的药代动力学未发生变化。
在急性躁狂症患者中实施的一-项6周、随机、比较锂和富马酸喹硫平缓释片与安慰剂和富马酸喹硫平缓释片的研究显示，与安慰剂添加组相比，在锂添加组观测到锥体外系相关事件(尤其是震倾)、嗜睡和体重增加的发生率较高(见[药理毒理])。
喹硫平与丙戊酸钠合用不导致二者药代动力学发生具有临床意义的改变。在接受丙戊酸盐、喹硫平或两种药物联合治疗的儿童和青少年中实施的一项回顾性研究显示，与单药治疗组相比，联合治疗组白细胞减少症和中性粒细胞减少的发生率较高。
尚未实施与常用心血管药物合用的正式相互作用研究。
喹硫平与容易引起电解质紊乱或QTc间期增加的药物合用时应谨慎。据报道，接受喹硫平治疗的患者中,美沙酮与三环类抗抑郁药酶免疫检测结果曾出现假阳性。建议采取适当的色谱技术确认可疑的免疫筛查结果。

症状
一般情况下，活性物质过量所报告的症状和体征是该活性药物的已知药理学作用的增强，即困倦和镇静，心动过速，低血压和抗胆碱能作用。
药物过量导致QT间期延长、癫痫发作、癫痫持续状态、横纹肌溶解、呼吸抑制、尿潴留、意识模糊、谵妄和/或振摇、昏迷和死亡。既往患有重度心血管疾病患者可能增加用药过量作用的风险。(见[注意事项]直立性低血压)。
药物过量治疗
目前，尚无专门用于本品的解毒药。遇到严重体征的患者，应考虑是由于使用多种药物治疗的可能性,建议采取重症监护治疗措施，包括建立维持良好的气道通畅，保证足够的供氧和呼吸，同时监测和维持心血管系统功能。
基于发表的参考文献，对谵妄和易激惹及明确的抗胆碱能症状患者，可采用毒扁豆碱1-2mg治疗抗胆碱能综合征(持续监测ECG)。不建议将上述疗法作为标准治疗，因为毒扁豆碱对心脏传导产生潜在负面作用。如果未发生ECG变化，可以使用毒扁豆碱。出现心律不齐和任何程度的心脏传导阻滞或QRS波增宽时，不得使用毒扁豆碱。
尚未研究如何预防用药过量的吸收，但是，对于严重中毒患者，可采取洗胃治疗，且应尽可能在服药后1小时内进行。可考虑给予活性炭治疗。
发生喹硫平药物过量时，对难治性低血压应给予适当治疗,如静脉输液和/或使用拟交感神经药物。应避免使用肾上腺素和多巴胺，因在喹硫平可诱导a阻断作用，β激活会导致低血压进一步恶化。
应持续进行密切医学监督和监测，直到患者得到恢复。

药理作用
喹硫平是一种新型非典型抗精神病药。喹硫平作用机理尚不明确，可能是通过拮抗中枢D2受体和5-HT2A受体来发挥其抗精神分裂症作用和双相情感障碍的情绪稳定作用。其活性代谢物去甲喹硫平，具有相似的对D2受体的作用，但对5-HT2A受体的作用更强。
对其他受体具有相似或更高的受体亲和力可解释喹硫平和去甲喹硫平的其他作用，如对组胺H1受体的拮抗作用可导致嗜睡，对肾上腺素a1b受体的拮抗作用可导致直立性低血压，对胆碱能M1受体的拮抗作用可导致抗胆碱能作用。
毒理研究
遗传毒性进行了Ames试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验(CHO细胞)、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验(最高剂量为500mg/kg,按mg/m2计算，相当于人最大推荐剂量的6倍),证据权重分析认为试验中喹硫平未显示致基因突变或致染色体断裂作用。
生殖毒性一般生殖毒性:雄性大鼠经口给予喹硫平50、150mg/kg(按mg/m2计算，分别相当于人最大推荐剂[MRHD]800mg/kg的大约1和3倍),可使雄鼠交配能力和生育力降低(交配间隔延长，交配次数减少)。高剂量组停药后2周仍然可观察到上述影响，雄鼠未见影响的剂量为25mg/kg;雌性大鼠经口给予喹硫平50mg/kg(按mg/m2计算,相当于MRHD的大约1倍)可使雌鼠交配能力和生育力降低(使交配和怀孕率降低，并使交配间隔延长),雌鼠在剂量为10和50mg/kg时出现动情周期紊乱,雌鼠未见影响的剂量为1mg/kg。致畸敏感期毒性:大鼠和家兔分别经口给予喹硫平,未见致畸作用，但出现胚胎-胎仔毒性，包括剂量分别相当于MRHD的大约1倍和2倍时胎仔骨化延迟,剂量相当于MRHD大约2倍时家兔胎仔软组织异常发生率增加,大鼠和家兔胎仔体重减轻，大鼠在剂量相当于MRHD的2倍和家兔在剂量约相当于MRHD的大约1~2倍时出现母体毒性(体重降低和/或死亡)。围产期毒性:大鼠经口给予喹硫平(按mg/m2计算，剂量分别相当于MRHD的0.01.0.12.0.24倍)，未见药物相关影响;但在围产期毒性预试验中,在剂量为MRHD的3倍时，胎仔和幼鼠死亡率增加，幼鼠平均体重降低。
致癌性小鼠和大鼠分别连续2年经口给予喹硫平20、75、250、750mg/kg和25、75、250mg/kg(按mg/m2计算分别相当于MRHD的0.1.0.5.1.5.4.5倍和0.3、1、3倍)。雄性小鼠在250和750mg/kg时以及雄性大鼠在250mg/kg时,甲状腺滤泡性腺瘤发生率明显升高。雌性大鼠在各剂量组均发现乳腺腺癌发生率明显升高。
甲状腺滤泡性腺瘤可能是由于啮齿类动物肝脏对甲状腺素的代谢和清除加强，而引起促甲状腺素(TSH)对甲状腺的长期刺激所致。在大鼠和小鼠的亚慢性毒性试验和大鼠1年毒性试验观察到与该机制相一致的TSH、甲状腺素和甲状腺素清除的改变，但是这些试验的结果不是很明确。无论通过何种机制，该甲状腺滤泡性腺瘤的发生率升高与人用风险的相关性尚不清楚。
抗精神病药可长期升高啮齿类动物的催乳素水平。1年毒性试验的血清检测显示喹硫平可提高雄性和雌性大鼠血清催乳素水平均值分别最高可达32倍和13倍。啮齿类动物长期给予其它抗精神病药后出现乳腺肿瘤发生率升高，并认为是由催乳素介导。这种大鼠上由催乳素介导的乳腺肿瘤发生率升高与人用风险之间的相关性尚不清楚。

吸收
喹硫平口服后吸收良好，代谢完全。进食对喹硫平的生物利用度无明显影响。喹硫平的血浆蛋白结合率为83％。活性代谢物N-脱烃基喹硫平的稳态峰浓度为喹硫平的35％，喹硫平和N-脱烃基喹硫平药代动力学在批准的给药剂量范围内呈线性。
分布
喹硫平的血浆蛋白结合率达83％。
生物转化
给予放射性标记的喹硫平后，喹硫平经肝脏广泛代谢，母体化合物占尿液或粪便中原型药物相关物质的小于5％。体外研究显示，CYP3A4是负责喹硫平代谢中的细胞色素P450的主要酶，N-脱烃基喹硫平主要经CYP3A4代谢形成和消除。
从尿液中回收到约73％放射物，粪便中回收到21％。
体外研究显示， 喹硫平及其多个代谢物(包括N-脱烃基喹硫平)是人细胞色素P450 1A2、 2C9、2C19、2D6和3A4活性的弱抑制剂。体外CYP抑制作用仅在浓度比人体剂量范围300至800mg/天高5至50倍时才能观测到。基于上述体外结果，喹硫平与其它药物联合用药不太可能会对其它药物经细胞色素P450介导的代谢产生临床显著药物抑制作用。动物研究显示，喹硫平对细胞色素P450酶具有明显诱导作用。但是，一项精神病患者特定的相互作用研究显示，喹硫平给药后未发现细胞色素P450活性增加。
排泄
喹硫平和N_脱烃基喹硫平的消除半衰期分别约为7小时和12小时，尿排泄的游离喹硫平及其人血浆活性代谢物去烷基喹硫平的平均摩尔剂量分数<5％。
特殊人群
性别
喹硫平的动力学无性别差别。
老年人
喹硫平在老年人中的平均清除率比18 ~ 65岁成人约低30 ~ 50％。
肾损害
严重肾损害(肌酐清除率低于30ml/min/1.73m2)的患者, 喹硫平的平均血浆清除率可下降约25％，但个体清除率值都在正常人群范围之内。
肝损害
肝损害患者中喹硫平平均血浆清除率下降约25％(稳定型酒精性肝硬化)。喹硫平在肝脏广泛代谢，因此，肝损害患者人群预期出现血浆浓度升高。上述患者有必要进行剂量调整(见(用法用量])。
儿童人群
在接受400mg喹硫平每日两次稳态治疗的9例10-12岁儿童和12例青少年患者中采集到药代动力学数据。稳态治疗下儿童和青少年(10-17岁)剂量标准化的母体化合物(喹硫平)的血浆浓度与成人基本相似，但是，儿童患者Cmax值位于成人患者观测到范围的较高端。与成人相比，儿童和青少年中活性代谢产物(N-脱烃基喹硫平)的AUC和Cmax值较高，儿童患者(10-12岁)分别为62％和49％,青少年(13-17岁)患者分别为28％和14％。