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摘要：靶向激素受体（hormone receptor，HR）和人类表皮生长因子（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）对激素受体阳性乳腺癌的治疗至关重要，然而原发或继发内分泌治疗耐药及后续的疾病进展仍不可避免。人哺乳动物雷帕霉素位点（mammalian target of rapamycin，mTOR）是细胞生长和分化的关键调节因子，参与细胞不可控性生长。目前许多研究表明 mTOR 通路的激活可能与乳腺癌内分泌治疗耐药相关，阻断此通路有助于消除耐药，维持药物的敏感性。许多靶向 mTOR 通路的药物 均表现出强大的抗肿瘤效应，在乳腺癌治疗中具有良好前景，且已有许多临床试验结果表明 mTOR 抑制剂联合内分泌治疗可显 着提高患者的生存率。本文对 mTOR 信号通路及其抑制剂在内分泌治疗耐药的乳腺癌中的新进展进行综述。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是女性最常见的死亡原因［1］。激素受体阳性乳腺癌约占 所有类型乳腺癌的 70%～80%［2］，内分泌治疗是其主 要治疗方式。然而，原发或继发内分泌治疗耐药仍 是临床亟需解决的问题。人哺乳动物雷帕霉素位点（mTOR）是细胞生长和分化的关键调节因子，参与细 胞不可控性生长，其过度激活可导致细胞生长、增殖 加速，并与肿瘤的发生发展密切相关。临床前研究 表明 ER 与其他关键信号通路，如 EGFR/HER-2 和细 胞外信号通路的交叉是导致内分泌耐药的关键［3-4］。 BOLERO 试验表明在非甾体芳香化酶抑制剂治疗后 进展的患者，依西美坦联合 mTOR 抑制剂明显提高了 患者的无进展生存（progression-free survival，PFS）［5-6］。
1 抗雌激素治疗耐药的机制
内分泌治疗的原发性和继发性耐药是乳腺癌治疗 过程中的难题，有证据表明即使在他莫西芬（tamoxifen， TAM）或芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）治疗 过程中，依然会出现内分泌耐药，且涉及许多基因和非 基因的交叉通路。乳腺癌细胞通过不同机制使其自身 对阻断 ER 信号通路的治疗产生适应，这些机制包括 EGFR/HER-2、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 及磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-AKT 通路［7］。雌激素 依赖性生长方式至少部分是由 PI3K/Akt/mTOR 通路介 导的，且此通路的过度活化导致即使在内分泌治疗的情 况下，也有相当一部分乳腺癌细胞可以存活。
2 mTOR信号通路
mTOR 是 一 种 丝 氨 酸/苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 ，位 于 PI3K/Akt 通路的下游。mTOR 信号通路主要参与细 胞生长和分化的调控并在翻译水平控制以上过程。 其 下 游 主 要 包 括 2 种 信 号 分 子 ：核 糖 体 p70 S6（S6K1）和 真 核 细 胞 翻 译 起 始 因 子 4E 结 合 蛋 白（4E-BP1）［8］。这 2 种蛋白均可激活与核糖体生物合 成及翻译相关的翻译过程，包括细胞周期进行所必 需 的 蛋 白 合 成 过 程 。 mTOR 除 了 可 以 通 过 S6K1 和4E-BP1 介导对蛋白质翻译过程产生影响外，还可导 致其下游多种效应分子和转录因子发生磷酸化。
在 许 多 恶 性 肿 瘤 中 ，PI3K/Akt 信 号 通 路 过 度 激 活，反之使下游的 mTOR 信号通路上调［9］。已经证实20%～25%乳腺癌患者 PI3K 的催化亚基发生突变［10］。 此外，PI3K/AKT 信号通路的内源性抑制剂-第 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（PTEN） 在 15%～35%乳腺癌患者中的表达降低［10］。直接阻断 mTOR 信号通路是乳腺癌治疗的一个新领域，其可潜在调控导致乳腺肿瘤发生、发展的生 长因子途径、雌激素依赖和雌激素非依赖途径。
3 mTOR抑制剂在激素受体阳性乳腺癌中的应用
3.1 临床前期资料
临床前期研究表明 AKT 信号上调的乳腺癌细胞 对激素治疗耐药，但是 mTOR 抑制剂可以逆转其对激 素治疗的敏感性［11］。一些体外实验发现坦罗莫司在 ER 阳性、ER 阴性和 HER-2 阳性临床前期乳腺癌模 型 中 的 抗 肿 瘤 作 用［12-13］。 在 MCF-7 乳 腺 癌 细 胞 系 中，坦罗莫司联合 ER 抑制剂 ER1-923 显示出协同抑 制细胞生长的作用，然而两者中任意一种单药均表 现出部分抑制作用。卵巢去势的雌性裸鼠移植瘤模 型中，坦罗莫司联合抑制肿瘤生长的药物表现出明 显的抗肿瘤效用［12］。此外，在雌激素反应性乳腺癌 模型中，次纳摩尔浓度的依维莫司能抑制乳腺癌细 胞的生长，联合 AI 类药物如来曲唑能增加其抗肿瘤活性［11］。
3.2 mTOR 抑制剂-新辅助治疗模式
一项由 31 例绝经后乳腺癌患者组成的横断面研 究最先评估了依维莫司单药治疗乳腺癌的安全性和 有效性［14］，结果表明依维莫司治疗组 Ki-67 增殖指数 较 基 线 下 降 了 74%（P=0.019），磷 酸 化 -S6（P-S6）染 色明显降低（P<0.001），且不依赖于 Ki-67 水平。由 于此项研究的终点不是病理反应率，因此鲜见相关 资料报道。
Baselga 等［15］指导了一项由 270 例可手术的 ER 阳 性绝经后乳腺癌女性组成的随机、双盲Ⅱ期临床试验。此试验中，患者被随机分为 2 组，其中一组患者接受 4 个月的来曲唑（2.5 mg/d）联合依维莫司（10 mg/d） 治疗，另一组患者接受 4 个月的来曲唑（2.5 mg/d）联 合安慰剂治疗。试验的主要终点是临床体检得出的 反应。治疗前与治疗后 2 周各做一次活检。结果表 明依维莫司组的反应率（RR）较安慰剂组高（68% vs.59%，P=0.062）。仅依维莫司组出现 P-S6 降低。抗增殖效应定义为 Ki-67 的表达水平降低，其在依维莫 司组为 57%，安慰剂组为 30%（P<0.01）。Ki-67 指数 的早期改变作为新辅助治疗的标记物在其他研究中 也有报道，且与内分泌治疗或化疗的早期乳腺癌的 临床或病理反应密切相关［16-17］。
此项研究表明依维莫司能够通过增加临床反应 率或提高抗增殖效应辅助增加来曲唑治疗新近诊断 ER 阳性乳腺癌的有效性。
3.3 mTOR 抑制剂-进展期乳腺癌
3.3.1 坦罗莫司（temsirolimus） 一项旨在评估坦罗 莫司联合来曲唑治疗绝经后局部进展期或转移性乳 腺癌患者的随机、双盲Ⅲ期临床试验中［18］，992 例患 者 按 1 : 1 的 比 率 随 机 分 为 2 组 ，一 组 口 服 坦 罗 莫 司（30 mg/d，1 次/2 周）联合来曲唑，另一组为安慰剂联合 来 曲 唑 。 两 组 的 总 反 应 率（ORR）、临 床 获 益 率（CBR）及 PFS 均无差异，表明坦罗莫司联合来曲唑对 绝经后进展期乳腺癌或转移性乳腺癌女性的临床结 局并无改善。
3.3.2 依维莫司（everolimus） 一项由 111 例曾经接受 AI 辅助治疗的激素受体阳性、HER-2 阴性转移性 乳腺癌患者组成的Ⅱ期临床试验（TAMRAD）［19］，根 据初始或继发内分泌治疗耐药（AI 治疗后早期或晚 期 进 展）进 行 分 层 ，而 后 将 患 者 以 1 : 1 的 比 例 随 机 分 配 到 单 药 他 莫 西 芬 组 或 他 莫 西 芬 联 合 依 维 莫 司（10 mg/d）组。研究的主要终点是 CBR。探索性分析 表明，他莫西芬组 CBR 为 42%，他莫西芬联合依维莫 司组 CBR 为 61%（P=0.045）［20］。同样，联合组疾病进 展 时 间（4.5 个 月 vs. 8.6 个 月 ；P=0.002 1）及 OS（P=0.007）均优于单药组；两组 CBR 的差异在继发性内分 泌耐药的患者中较为明显（44% vs. 74%）。Bachelot 等［20］指出将 TTP 作为原发性内分泌耐药的一种特性， 其研究结果提示他莫西芬组和联合组的 TTP 分别为3.8 个月和 5.4 个月，无显着性差异。而在继发性内分 泌耐药的患者，他莫西芬组和联合组的 TTP 分别为5.5 个月和 14.8 个月（P=0.008 7）。继发性耐药的患 者 OS 较长（P=0.410 vs.P=0.002）。
基于以上研究结果，研究人员正试图设计一些 实 验 ，旨 在 评 估 依 维 莫 司 联 合 激 素 治 疗 作 为 HR 阳 性、HER-2 阴性患者的二线治疗的有效性。BOLERO-2 是一项Ⅲ期临床试验，共入组 724 例绝经后 ER 阳性、HER-2 阴性进展期乳腺癌患者，这 些患者均为难治性进展期乳腺癌，即初始来曲唑或 阿那曲唑治疗后复发或进展［21-22］。最初在欧洲肿瘤 内科（European Society of Medical Oncology）学会上做 过介绍，之后在 2011 年圣安东尼奥乳腺癌国际论坛 上 进 行 了 数 据 更 新 ，中 位 随 访 时 间 为 12.5 个 月［23］。 患者 以 2：1 的 比 例 随 机 分 为 2 组 ，一 组 接 受 依 维 莫 司 10 mg 联合依西美坦，另一组接受安慰剂联合依西 美坦作对照。研究的主要终点为 PFS，出现疾病进展 即停止随访。此项研究于 2011 年 2 月停止。中期分 析发现联合组的 PFS 明显优于安慰剂组，中位时间分 别为 7.4 个月和 3.2 个月（P<0.001）。基于集中评估的 结果，依维莫司 PFS 从 4.1 个月增加至 11.0 个月（P<0.001）。 联 合 组 总 RR 和 CBR 均 明 显 高 于 单 药 组（12% vs. 1%，P<0.000 1 和 51% vs. 26%，P<0.000 1）。 在中期分析时，由于总死亡人数仅 83 例，故生存率未 能统计。其中联合组为 11%，单药组为 13%。尽管联 合组患者出现较多 3～4 级的不良反应，但不影响生 存质量。
坦罗莫司与依维莫司研究得出结果不一致的原因目前尚不清楚。可能的原因为：1）两者的研究人 群不同。坦罗莫司试验仅包括初始内分泌治疗的患 者，而依维莫司试验包括对先前 AI 治疗耐药的患者；2）坦罗莫司不良反应发生率较高，患者难以耐受，导致其生物活性不足。据报道坦罗莫司组 3～5 级不良 反应发生率为 37%，依维莫司组为 11%［18，22］。
4mTOR耐药
靶向 mTOR 药物治疗癌症的有效性受到两个关 键环路的限制［9］。mTOR 活化激酶 S6K1 磷酸化，使胰 岛素样生长因子（IGF）反应细胞中的胰岛素受体底 物 1 和 2（IRS1 和 IRS2）蛋 白 失 去 稳 定 性［24］。 抑 制 mTOR 能够阻断 IGF-1R 信号对 AKT/PI3K 信号通路 介导的负反馈环路，结果导致 AKT 的磷酸化、蛋白激 酶活性及下游信号通路的活性增加，从而潜在部分 逆转对 mTOR 的抑制［8］。因此，研究人员推测此负反 馈环路的缺失可降低 mTOR 抑制剂的抗肿瘤活性及 限制其有效性［25］。基于临床前期的模型，IGF-1R（单 克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂）和 mTOR 的长效抑制 剂较任何单药制剂显示出明显的优越性，目前此项 联合治疗方案正处于Ⅱ期临床试验中［8，26］。
此外 mTOR 复合体 2 中存在一种正调节环路，其 可直接由生长因子活化［27］。不同于 mTOR 复合体 1、 mTOR 复 合 体 2 直 接 磷 酸 化 AKT，而 后 者 被 认 为 是 AKT 信 号 通 路 通 过 有 丝 分 裂 信 号 途 径 活 化 所 必 需 的。如 mTOR 复合体 2 作为 AKT 上游的调节因子，可 以向 mTOR 复合体 1 传递额外的刺激信号。然而靶向 mTOR 蛋白的雷帕霉素类似物能够特异性地阻断mTOR 复合体 1，而不抑制 mTOR 复合体 2［28］。
5 结语
对于内分泌治疗耐药的 ER 阳性、HER-2 阴性的 进展期乳腺癌至今尚缺乏有效治疗方法。由于临床 前期研究表明 mTOR 抑制剂能够潜在克服内分泌耐 药，最近的研究也支持将 mTOR 抑制剂用于 HR 阳性 的转移性乳腺癌。mTOR 抑制剂联合内分泌治疗将 有望用于治疗 AI 治疗失败的进展期乳腺癌。
目前研究的重要领域就是在转移性乳腺癌模型中，抗雌激素治疗联合 mTOR 抑制剂与化疗的比较。 在转移性乳腺癌中，影响以进展为基础的研究终点 的重要因素是化疗开始时间。因为患者的主观意识 占据较大比重，对于这样的研究终点，研究人员要进 行仔细评估。
mTOR 抑制剂在进展期乳腺癌中的研究已经取 得了一定成果，但仍需更加深入。尽管 HR 阳性乳腺 癌一半以上是早期乳腺癌，但是很少有试验研究如 何改善这类患者的临床结局。他莫西芬和最近的 AI 治疗明显改善了早期乳腺癌患者的结局，但是仍有15%～20%的患者复发［29-30］。未来需要更多的试验研究 mTOR 制剂在早期乳腺癌中的有效性。Luminal B 型、扩增指数较高、复发率较 Luminal A 型要高，这类 患者可能在 mTOR 抑制剂治疗中获益。
总之，mTOR 抑制剂治疗 HR 阳性的转移性乳腺癌已经取得了一定的成果。基于 BOLERO-2 的研究 结果，FDA 已经批准依维莫司联合依西美坦用于来 曲唑治疗失败的绝经后 HR 阳性、HER-2 阴性进展期 患者。mTOR 抑制剂在乳腺癌中的其他作用有待于 其他Ⅲ期临床试验的结果，如BOLERO-1和BOLERO-3 试验。此外，一些其他靶向药物，包括 PI3K 和 mTOR 双重抑制剂正处于早期临床试验当中。相信更多的 药物将会应用于临床，为乳腺癌患者服务。
以上数据来源：中国肿瘤临床 2013 年第 40 卷第 22 期 《mTOR 抑制剂在激素受体阳性乳腺癌治疗中的研究进展》
