力清之（匹伐他汀钙片）

临床试验受试者886人中有197人（22.2％）出现不良反应。自觉和他觉症状共有50人（5.6％），主要有腹痛、药疹、倦殆感、麻木、瘙痒等症状。与临床检查值相关的异常有167人（18.8％），主要是γ-GTP上升、CK(CPK)上升、血清ALT(GPT)上升、血清AST(GOT)上升等。
1、重大的不良反应
（1）横纹肌溶解症（出现频率不明）：易引起肌肉痛、乏力、检查发现CK(CPK)上升，血和尿中的肌红蛋白上升等为特征的横纹肌溶解症，并伴随有急性肾功能损害，因此，在出现上述这些症状时，立即停止了给药。
（2）肌病（出现频率不明）：由于会引起肌病，因此，当出现全身的肌肉痛、肌肉压痛以及显著的CK(CPK)上升时，停止了给药。
（3）肝功能损害（出现频率不明）、黄疸（出现频率不明）：由于会引起伴有AST(GOT)、ALT(GPT)显著上升的肝功能损害、黄疸，因此需进行定期的肝功能检查，发现异常时立即停止给药。

1、对本药所含成分有过敏史者
2、严重的肝功能障碍或胆管闭塞患者（这些患者服用本药，血药浓度会上升，出现不良反应的几率会比较大，而且可能会加重肝脏病变）
3、正在服用环孢霉素的患者（这些患者服用本药，血药浓度会上升，出现不良反应的几率会比较大。而且可能会有横纹肌溶解症）
4、妊娠或准备妊娠或哺乳期妇女
5、下列患者原则上禁止使用，但在必要时可以慎用：
临床检查肾功能异常患者同时服用本药和苯氧乙酸类药物，只在不得已时才可使用。

1、慎重给药（以下患者应该慎重使用本药，可能引起横纹肌溶解等不良反应）
（1）肝障碍患者或者有过肝障碍的患者，酒精中毒者（因为本药大部分是向肝脏分布）
（2）肾障碍患者或者有过肾障碍的患者
（3）正在服用苯氧乙酸类药物或烟酸的患者
（4）甲状腺功能低下患者、遗传性肌肉障碍或者有过此病史的患者
（5）老年人
2、重要的注意事项
（1）对于高胆固醇患者仍然应该首先采取饮食疗法，并注意运动疗法
（2）用药开始到12周之间，至少作1次肝功检查，12周后，可以半年做1次定期检查
（3）用药期间，应该定期检查血脂值，如果在规定疗程中无效果，应该终止给药

药理
匹伐他汀钙通过拮抗胆固醇生合成途径中的限速酶—HMG-CoA还原酶，从而阻碍肝脏的胆固醇生合成。促进肝脏中低密度脂蛋白（LDL）受体的表达和LDL由血液进入肝脏，因此降低总胆固醇。此外，持续抑制肝脏内胆固醇的生物合成，减少向血液中分泌极低密度脂蛋白（VLDL），降低血浆中的甘油三酯。
1、抑制HMG-CoA还原酶
体外大鼠肝微粒体试验表明，匹伐他汀钙对HMG-CoA还原酶有拮抗作用，IC50为6.8nM。
2、抑制胆固醇合成
以来源于人的肝癌细胞株HepG2进行的体外试验表明，匹伐他汀钙对胆固醇合成有抑制作用，而且有浓度依赖性。
大鼠经口给药试验表明，匹伐他汀钙可以选择性地抑制肝脏的胆固醇合成。
3、降低血浆脂质
狗、土拨鼠的经口给药试验表明，匹伐他汀钙可以降低血浆总胆固醇和血清甘油三酯。
4、抑制血脂的蓄积和内膜增厚
以来源于小鼠巨噬细胞株进行的体外试验表明，匹伐他汀钙可以抑制胆固醇酯的蓄积。家兔经口给药的颈动脉擦过模型试验表明，本药可以抑制血管内膜的增厚。
5、作用机理
（1）促进LDL受体的表达
以来源于人的肝癌细胞株HepG2进行的体外试验表明，匹伐他汀钙可以促进HepG2细胞的LDL受体mRNA的表达，增加LDL的结合量、进入量和ApoB的分解。土拨鼠经口给药试验表明，对LDL受体的表达有促进作用，而且有剂量依赖性。
（2）降低VLDL的分泌
土拨鼠经口给药试验表明，匹伐他汀钙可以显著降低VLDL-甘油三酯的分泌。

1、健康成年人体内药代动力学
（1）单次经口给药
健康成年男子各6名，分别空腹时单次口服2mg、4mg的匹伐他汀钙，结果，血浆中主要是原形药物以及主要的代谢物内酯。2mg的给药量的原形药物的药代动力学参数如下表所示。原形药物的药代动力学参数受食物的影响，餐后单次给药比空腹时单次给药的Tmax延长，Cmax下降，但是AUC无显著性差异。
Tmax
（hr）Cmax
（ng/ml）AUC（nghr/ml）
空腹时0.826.158.8
餐后1.816.854.3
（2）反复经口给药
健康成年男子各6名，每天早餐后口服一次4mg的匹伐他汀钙，连续服用7天，药物的药代动力学参数见下表，由于反复给药引起的变动很小，T1/2大约为11小时。
此外，老年人和非老年人各6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀钙，连续服用5天，结果两组的药代动力学参数无显著性差异。
（3）与环孢霉素合用
健康成年男子6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀钙，连续服用6天，在第6天时。服用匹伐他汀钙之前1小时，口服2mg的环孢霉素，结果血浆中的药物AUC增加4.6倍，Cmax增加6.6倍。
（4）与苯氧乙酸类药物合用（外国人的数据）
健康成年人24名，每日口服一次4mg的匹伐他汀钙，连续服用6天，从第8天开始合用phenofibrate（非诺贝特）或gemfibrozil（吉非贝齐），连续7天，结果，非诺贝特使得血浆中药物的AUC增加1.2倍，吉非贝齐使其增加1.4倍。
2、肝功能障碍患者体内动力学
（1）肝硬化患者（外国人数据）
肝硬化患者12名和健康成年人6名单次口服2mg的匹伐他汀钙，与健康成年人比较，Child-Pugh grade A的患者血浆中药物Cmax增加1.3倍，AUC增加1.6倍，Child-Pugh grade B的患者血浆中药物Cmax增加2.7倍，AUC增加3.9倍。
（2）脂肪肝
脂肪肝患者6名和肝功能正常的患者6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀钙，连续服用7天，药物代谢动力学参数无太大差异。
3、代谢
匹伐他汀钙在体内经过内酯环化、侧链氧化、喹啉环的羟基化以及葡萄糖醛酸化或牛磺酸聚合等代谢过程，主要由粪便排泄（大鼠、狗）。
人体内，血液中主要为原形药物和内酯代谢物，其它的代谢物有丙酸化物、极少量的8位羟基化产物。尿液中有原形药物、内酯、脱氢内酯、8位羟基化产物，均为少量。
4、药物代谢酶
体外人肝微粒体酶代谢试验表明，匹伐他汀钙很少量被代谢，主要是被CYP2C9代谢生成8位羟基化产物。
体外CYP亚型抑制试验表明，对CYP2C9基质的甲苯磺丁脲和CYP3A4基质的睾丸素的代谢无影响。
5、血浆蛋白结合率
匹伐他汀钙的血浆蛋白结合率较高，与人血浆或4％人血清白蛋白的结合率为99.5％～99.6％，与0.06％人α1酸性糖蛋白的结合率为94.3～94.9％。
6、排泄
健康成年男子6名，分别单次口服2mg、4mg的匹伐他汀钙，尿液中的排泄率很低，原形药物小于0.6％，内酯小于1.3％，合计小于2％。
健康成年男子各6名，每天口服一次4mg的匹伐他汀钙，连续服用7天，原形药物和内酯产物在尿液中的排泄量没有随着用药时间的推移而增加，给药结束后，排泄迅速减少。