安明松（缬沙坦氢氯噻嗪分散片）

已在超过4300名的患者中评估了本品的安全性。所出现的不良反应通常都为轻度和一过性。3项对照试验中总共包括了7616名患者，这些试验中所出现的不良事件列于下表。在这7616名患者中，有4372名接受了缬沙坦和氢氯噻嗪的联合治疗。发生率低于1％的不良事件包括:腹痛、上腹痛、焦虑、关节炎、虚弱、支气管炎、急性支气管炎、胸痛、体位性头晕、消化不良、呼吸困难、口干、勃起障碍、胃肠炎、多汗、感觉减退、低血钾、低血压、流感、失眠，肌肉痉挛、肌肉紧张、恶心、鼻充血、颈痛、水肿、外周水肿、中耳炎、四肢痛、心悸、感觉异常、咽痛、尿频、发热、皮疹、鼻窦充血、窦炎、嗜睡、扭伤和拉伤、心动过速、耳鸣、尿路感染、眩晕、病毒感染、视力模糊、视觉异常。目前尚不知道这些不良事件是否与治疗相关。上市后资料表明，非常罕见有下列情况出现:血管性水肿、皮疹、瘙痒和其他包括血清病和血管炎在内的超敏性/过敏性反应。非常罕见有肾功能受损和肌痛的报道，已有数例氢氯噻嗪诱导的伴有肺泡膜内粒细胞浸润和IgG沉积的肺水肿报道。非心源性肺水肿可能是机体对氢氯噻嗪产生的免疫介导性罕见特应性反应。

血清电解质变化
与保钾利尿剂、补钾制剂、含钾的盐替代物或其他可增加钾水平（如肝素）的药物合用需要小心。噻嗪类利尿剂治疗有低钾血症的报道，因而应当定期监测血钾水平。
噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪与低钠血症和低氯性碱中毒有关。
噻嗪类药物包括氢氯噻嗪可通过增加肾脏镁的排泄而引起低镁血症。
钠和/或血容量不足
极少数情况下，在严重缺钠和/或血容量不足患者（如：大剂量应用利尿剂），开始给予本品治疗时可能出现症状性低血压．在开始应用本品治疗前，应纠正低钠和／或血容量不足。
如果发生低血压，应该让患者仰卧，必要时可以给予生理盐水。血压稳定后可以恢复治疗。
肾动脉狭窄
在单侧或双侧肾动脉狭窄或孤立肾狭窄的患者中，没有使用本品的经验。
肾功能不全
对于肌酐清除率≥30ml/min的肾功能不全的患者不需要调整剂量。
肝功能不全
对于非胆汁郁积的轻度至中度肝功能不全的患者不需要调整剂量，但应小心使用本品。肝脏疾病对氢氯噻嗪的药代动力学影响并不显著。
系统性红斑狼疮
有报道噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪能引发或加重系统性红斑狼疮。
其他代谢紊乱
噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪可影响葡萄糖耐量和增加血清胆固醇，甘油三酯和尿酸水平。
对驾驶和操纵机器能力的影响
与其他抗高血压药一样，服药患者在驾驶和操纵机器时应小心。
对运动员的影响
本品含氢氯噻嗪，噻嗪类利尿剂可影响兴奋剂的代谢与排泄，因此有可能降低兴奋剂尿检的灵敏度，故运动员慎用。

妊娠期:
根据血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的作用机理，不能排出其对胚胎的损害。在妊娠的第4-6月和709月在宫中接触血管紧张素转化酶抑制剂（作用于肾素-血管紧张素醛固酮RRAS系统的药物类别）可导致胎儿伤害和死亡。另外，回顾性数据显示，最初的三个月使用ACE抑制剂的患者有出现潜在的出生缺陷的风险。在宫内接触噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪，可引起胎儿或新生儿的血小板减少症，并且可能发生在成人中出现的不良反应。有报道孕妇在误服缬沙坦后出现自发流产、羊水过少、新生儿肾功能不全的情况，因此与其他直接作用于RAAS的药物相似，本品不宜用于妊娠期/哺乳期（见[禁忌]）或计划怀孕的患者。对有怀孕可能的妇女，医生处方任何作用于RAAS的药物时，应当告知其这类药物在怀孕期间的潜在风险。如果在用药期间发现妊娠，应尽快停药。
哺乳期
尚不清楚缬沙坦是否经人乳排泄，缬沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。氢氯噻嗪能通过胎盘屏障、分泌入乳汁。目前尚无对哺乳期女性的研究。因此本品不宜用于哺乳期。

与其他抗高血压药物合用可以增加本品的抗高血压疗效。
与保钾利尿剂、补钾制剂或含钾的盐替代物、或其他可以改变血清钾的药物（如肝素）合用需要谨慎并监测血钾水平。
有报道，同时使用锂、ACE抑制剂和／或噻嗪类利尿剂，可引起血清锂浓度可逆性升高和锂中毒。没有同时应用缬沙坦与锂的经验。
因此，在联合应用锂和本品的情况下，建议定期检测血清锂水平。
缬沙坦单独与下列任何药物之间没有观察到有临床意义的相互作用。这些药物包括：西咪替丁、华法令、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平和格列苯脲。
因为本品中合有噻嗪类利尿剂的成分，所以可能发生下列相互作用：
噻嗪类药物包括氢氯噻嗪可以增强箭毒衍生物的作用。
与非甾体类抗炎药物合用（如水杨酸衍生物、吲哚美辛）可能减弱本品中噻嗪类成分的利尿和抗高血压的活性。如同时存在血容量不足则可能导致急性肾功能衰竭。
与排钾利尿剂（如呋塞米）、皮质激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、两性霉素B、甘珀酸、青霉素G或水杨酸衍生物同时服用可以加剧钾的丢失。
噻嗪类导致的低钾或低镁可以增加服用洋地黄类药物患者发生心律失常的危险。
调整胰岛素或口服抗糖尿病药物的剂量可能是必要的。
与噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪联合使用可能增加对别嘌呤醇的超敏反应发生率，可能增加金刚烷胺引发副作用的危险性，也可能增强二氮嗪升高血糖的作用，可能减少细胞毒药物（如环磷酰胺，甲氨蝶呤）的肾脏排泄，因此增加它们的骨髓抑制作用。
当同时给予抗胆碱能药物（如阿托品、比哌立登）时，噻嗪类利尿剂的生物利用度可能增加，这可能是胃肠道运动减弱和胃排空速度减慢的结果。
有联合使用氢氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性贫血的个例报道。
消胆胺减少噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪的吸收。
联合使用噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪和维生素D或钙盐可能增强升高血钙的效果。
联合使用环孢素可能增加高尿酸血症的危险性而引起痛风的并发症。

缬沙坦
血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶（ACE）作用下形成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的重要活性成分。与各种组织细胞膜上的特异受体结合发挥广泛的生理作用，包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素Ⅱ是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醒固酮分泌。
缬沙坦是一种口服有活性的特异性的血管紧张素（Ang）Ⅱ受体拮抗剂，它选择性的作用于AT1受体亚型，与AT2受体的亲合力比与AT1受体的亲合力强20000倍。缬沙坦阻断了AT1受体的作用后，升高了的血管紧张素Ⅱ可能会刺激未被阻断的AT2受体。AT2受体亚型介导血管紧张素Ⅱ的生理反应，AT2受体亚型是抗衡AT1受体作用的，缬沙坦对AT1受体没有部分激动的活性。
缬沙坦不抑制ACE（又名激肽酶Ⅱ），此酶使血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ且降解缓激肽。缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽和P物质的潴留，故不易引起咳嗽。比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验证实，缬沙坦组干咳的发生率（2.6％）显著低于ACE抑制剂组（7.9％）（P＜0.05）．在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组、利尿剂组分别有19.5％、19.0％的患者出现咳嗽，但ACEI有68.5％患者出现咳嗽（P＜0.05）。
缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。
缬沙坦降低高血压患者血压的同时，不影响心率。
对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上。在长期治疗中，治疗2-4周后达最大降压疗效，且在长期治疗期间保持疗效。与氢氯噻嗪联合应用显著地增强缬沙坦的降压作用。
氢氯噻嗪
噻嗪类利尿剂的主要作用部位是在远曲小管近端。研究表明，在肾皮质存在着离亲和力的受体．其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制远曲小管近端的氯化钠转运。噻嗪类的作用方式为抑制钠和氯离子的共转运，竞争氯离子作用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增加血浆肾素活性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。
因为肾素-醛固酮系统是血管紧张素Ⅱ依赖性的，联合使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可减少与噻嗪类相关的钾丢失。
临床前安全性资料
对数种动物的多项临床前安全性研究发现，缬沙坦、氢氯噻嗪及缬沙坦：氢氯噻嗪均未表现出系统或靶器官毒性作用。高剂量缬沙坦：氢氯噻嗪（100：31.25至600：187.5mg/kg体重）可致大鼠红细胞参数（红细胞、血红蛋白、红细胞压积）下降及肾脏血液动力学改变（在最高剂量水平出现中至重度血浆尿素水平升高，血浆钾、镁浓度升高及轻度尿量增加，电解质水平升高，轻微肾小管嗜碱粒细胞增多及入球小动脉厚）。在狨猴试验（30：9.375至400：12Smg/kg体重）中，该变化与大鼠试验相似但程度有所加重，尤其是较高剂量水平对肾脏的影响更为显著，这种变化可引发肾病，包括尿素和肌酐水平升高。
在这两种动物的试验中均观察到肾小球球旁细胞肥大，这些变化是由缬沙坦：氢氯噻嗪的药理学协同作用（其作用强度大约为单用缬沙坦的10倍）引起，而非叠加效应，该协同作用致使降压效应延长，这在狨猴试验中尤为突出。在人体研究中，治疗剂量的缬沙坦：氢氯噻嗪与肾小球球旁细胞肥大似乎并无相关性。临床前安全性研究的主要发现为两种药物的药理学协同作用，但未发现两种药物相互作用的证据。在临床实践中，两种药物作用表现为叠加，而此种叠加作用在临床前研究中未显示有任何临床意义。
由于无证据显示缬沙坦和氢氯噻嗪之间具有任何相互作用，因此未对缬沙坦：氢氯噻嗪复方制剂进行致突变、诱裂性及致癌性的试验，但是分别对缬沙坦和氢氯噻嗪进行的致突变、诱裂性致癌性的试验均显示阴性结果。

缬沙坦
缬沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为23％。缬沙坦以多指数衰变动力学代谢（a相半衰期＜1小时，终末半衰期约为9小时）。在研究的剂量范围内，药代动力学曲线呈线性，重复给药时，药代动力学无改变，每天服用一次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。绝大部分缬沙坦（94-97％）与血清蛋白结合（主要是白蛋白）。稳态分布容积约为17升，与肝血流量（30升/小时）相比，血浆清除速度桕对较慢（大约2升/小时）．缬沙坦主要以原型排泄，70％从粪便排出，30％从尿排出。进餐时服用缬沙坦，使AUC减少48％，但无论是否与食物同服，8小时后的血药浓度相似。AUC的减少对临床疗效无明显的影响。
氢氯噻嗪
氢氯噻嗪口服后快速吸收，达峰时间（tmax）大约为2小时。氢氯噻嗪的分布和消除动力学是双指数的，终末半衰期为6-15小时。在治疗剂量范围内，AUC与剂量成比例线性增加，重复给药不改变氢氯噻嗪的动力学。每天一次给药的蓄积非常小。口服给药后氢氯噻嗪的绝对生物利用度是60-80％。95％以上的吸收剂量以原型从尿液中排泄，约4％是水解产物2-氨基-4-氯-m-苯二磺胺。有报道显示，进餐可改变氢氯噻嗪的生物利用度，因改变幅度很小，没有显著临床意义。
缬沙坦/氢氯噻嗪
与缬沙坦同服，可使氢氯噻嗪的生物利用度约降低30％；与氢氯噻嗪合用不会显著影响缬沙坦的药代动力学。相互作用对缬沙坦/氢氯噻嗪的联合使用没有影响，在对照临床试验中显示，联合使用缬沙坦／氢氯噻嗪有明确的抗高血压作用，且比单独使用其中任何一种药物的作用更强。
特殊临床情况下的药代动力学
肾功能不全的病人
缬沙坦/氢氯噻嗪
在肌酐清除率为30-70毫升/分钟的患者中，不需要调整本品的剂量。
缬沙坦
对于严重肾功能不全（肌酐清除率小于30毫升/分钟）及透析的患者没有应用本品的资料。缬沙坦与血浆蛋白高度结合，难以经透析清除。
氢氯噻嗪的肾脏清除包括被动滤过和主动分泌入肾小管。因其清除几乎全部通过肾脏进行，因此肾功能对其药代动力学参数有很大影响（见[禁忌]）。对于肾功能不全的病人，氢氯噻嗪的平均血浆浓度和AUC增加。
肝功能不全的患者
在轻度（n=6）和中度（n=5）肝功能不全的患者中进行的药代动力学研究显示，缬沙坦的浓度大约是健康志愿者的两倍。对于重度肝脏功能不全的患者没有应用缬沙坦的资料（见[禁忌]）。
肝脏疾病并不显著改变氢氯噻嗪的药代动力学，因而不需要考虑降低剂量。