快如妥（米格列奈钙片） 10mg*20片

在迄今为止所进行的1142例临床试验中，报告有不良反应的例数为245例（21.5％）。主要不良反应除低血糖症状（5.8％：参照[临床试验]）外，还有腹胀（1.7％）、便秘（1.2％）、腹泻（1.1％）等消化道症状以及头痛（1.0％）等。
另外总病例1137例中有245例（21.5％）出现临床检查值异常，其中主要有丙酮酸升高（6.4％）、γ-GTP升高（4.1％）、乳酸升高（2.9％）、ALT（GPT）升高（2.8％）、游离脂肪酸升高（2.1％）等。
严重不良反应：
1. 心肌梗塞（0.1％）：因有报道出现心肌梗塞，因此在给药过程中应密切观察，一旦发现异常，应停止给药，并采取适当措施。
2. 低血糖：可能会出现低血糖症状（眩晕、饥饿感、震颤、乏力感、冷汗、意识丧失等），若确认为低血糖症状时，采取给予蔗糖、葡萄糖或者含有足量葡萄糖的清凉饮料等适当措施。但是，在联合使用α-葡萄糖苷酶抑制剂引起低血糖时，因a-葡萄糖苷酶抑制剂会延迟二糖类的消化吸收，故不得给予蔗糖，而应采取给予葡萄糖等适当措施。另外，考虑减量至1次5mg，并慎重给药。
3. 肝功能损害：因可能会出现伴有AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP显著升高的肝功能损害情况。需密切观察，一旦发现异常，停止给药，并采取适当措施。
其它不良反应：(见下表）

重要注意事项：
1、本品可能导致低血糖症状，从事高空作业，汽车驾驶的患者使用时应注意。如出现低血糖症状，可使用蔗糖、葡萄糖或饮用富含葡萄糖的饮料等方法处理。但是，在联合使用α-葡萄糖苷酶抑制剂引起低血糖时，因α-葡萄糖苷酶抑制剂会延迟二糖类的消化吸收，故不得给予蔗糖，而应采取给予葡萄糖的处理措施。
2、本品给药过程中应定期检查血糖，密切观察，本品给药2~3个月效果仍不明显可考虑变更治疗方法。
3、本品给药过程中存在需要停药或减量的情况，此外，还可能由于患者不重视或合并感染等因素导致效果不足或失效。故应在密切观察食物摄取量、血糖值、以及是否存在感染因素等的基础上，即时决定是否适合继续给药，选择给药剂量、以及更适当的药物等。
4、本品可迅速促进胰岛素分泌。其作用位点与磺酰脲类制剂相同，但与磺酰脲类制剂对血糖控制的协同作用及安全性尚未确认，故不可与磺酰脲类制剂合用。
5、本品与胰岛素增敏剂（如盐酸吡格列酮）及双胍类制剂等合用的有效性及安全性尚未确立。
下列患者应慎用本品：
1、肝功能不全患者（肝脏是本品的主要代谢器官之一，因此有诱发低血糖的可能。此外，有使肝功能不全患者的肝功能进一步恶化的可能）。
2、肾功能不全患者（慢性肾功能不全患者，有血浆中药物原形消除半衰期延长的报道，有诱发低血糖的可能）。
3、以下患者或状态：
（1）缺血性心脏病患者（有报告发生心肌梗塞）。
（2）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全患者（有诱发低血糖的可能）。
（3）腹泻，呕吐等胃肠功能不全患者（有诱发低血糖的可能）。
（4）营养不良，饥饿，食物摄入量不足或身体虚弱（有诱发低血糖的可能）。
（5）剧烈运动（有诱发低血糖的可能）。
（6）过度饮酒者（有诱发低血糖的可能）。
（7）老年患者（老年患者通常生理机能低下）。
使用中的注意事项：医生交给患者药品之前要指导患者正确服药，需将药片从硬质铝箔（PTP）板内挤出后方可服用。（在日本曾有报道，因误服PTP包装而刺入食道黏膜，进而引起食道穿孔，导致纵隔窦炎的严重并发症）。

1. 单独疗法
Ⅱ期双盲对照试验：以单纯饮食疗法不能很好控制血糖的190例2型糖尿病患者（无糖尿病药物治疗史的病例44.4％，开始给药时HbA1c平均值8.03％）为对象，一次5mg、10mg及20mg，1日3次，于临餐前经口给药，持续12周。10mg给药组中给药8周后，HbA1c出现显著性降低，最终评价时各给药组HbA1c变化量与安慰剂组 0.49％相比，分别为-0.22％、-0.35％、-0.38％，证实各用量组与安慰剂组相比都有显著性降低（p<0.025,Shirley Williams检验）。另外，低血糖症状的出现频率与安慰剂组(6.5％)相比，分别为6.7％、2.2％以及6.3％。
Ⅲ期双盲对照试验：以单纯饮食疗法不能很好控制血糖的314例2型糖尿病患者（无糖尿病药物治疗史的病例79.4％，开始给药时HbA1c变化量平均值7.47％）为对象，1次10mg,1日3次，于临餐前经口给药，持续12周。最终评价时各给药组HbA1c变化量与安慰剂组 0.21％相比，本品10mg给药组HbA1c变化量为-0.44％，有显著性差异（p<0.001,t检验）。另外，低血糖症状的出现频率与安慰剂组2.9％相比,本品10mg给药组为2.0％。
长期给药试验：长期给药试验中给药量为1次10mg，在351例中有218例HbA1c下降，随后也能持续控制血糖的稳定。另外，对于1次给药10mg无效的病例，给药16周后增量到20mg，确认其中37例HbA1c得到改善。
2.α-葡糖苷酶抑制剂合并疗法
第II/III期双盲比较试验：对于采用食物疗法且给予伏格列波糖（1次0.2mg）单药进行药物治疗而未能充分控制血糖的385例2型糖尿病患者（合并给药开始时的HbA1c平均值为7.10％），给予伏格列波糖0.2mg的同时给予本品1次5mg或10mg，1日3次,于临餐前经口给药12周。最终评价时HbA1c的变化量，与伏格列波糖单独给药组-0.02％相比、本剂10mg合并给药组为-0.64％、5mg合并给药组为-0.44％，均有显著降低（p<0.001，分散分析）。低血糖症状的发生率，与伏格列波糖单独给药组1.1％相比、本剂10mg合并给药组为6.9％、本剂5mg合并给药组为3.3％。
长期合并给药试验：对于161例2型糖尿病患者，长期合并使用伏格列波糖和本剂，确认稳定改善HbA1c。

药理作用：
本品通过与胰腺β细胞的磺酰脲受体结合，阻碍ATP敏感型K通道(K-ATP)电流，从而促进了胰岛素的分泌（体外试验）。
1、抑制血糖升高作用
以20名2型糖尿病患者为对象，进行双盲交叉单次给药试验。服用本品10mg能促进餐后早期的促胰岛素额外分泌，抑制血糖升高。
2、以链尿酶素诱发的糖尿病大鼠模型为对象，经口给于本品后迅速促进胰岛素分泌，经口给予液体饲料负荷后的血糖升高被抑制，给予负荷后葡萄糖浓度-时间曲线下面积减小（体内试验）。
毒性研究：
遗传毒性：在细菌回复突变试验中，米格列奈没有诱发基因的变异。在小鼠淋巴瘤试验中，在代谢活化条件下米格列奈钠仅在1047mg/mL以上浓度时诱发基因的变异。在哺乳动物细胞染色体畸变试验中，在非代谢活化条件下，米格列奈钙水合物浓度达到1000mg/mL时没有诱发染色体异常。在使用大鼠肝细胞进行的程序外DNA合成试验中，米格列奈没有诱发程序外DNA合成的作用。在小鼠微核试验中，米格列奈没有诱发染色体异常或抑制纺锤体形成以及抑制骨髓细胞生长的作用。
生殖毒性：在大鼠经口给药的生育力与早期胚胎发育毒性试验中，米格列奈钙水合物对雄性亲代动物的无毒性剂量为500 mg/kg/日，对雌性亲代动物为150 mg/kg/日，对生殖功能的无毒性剂量为1500mg/kg/日，对胚胎的无毒剂量为1500 mg/kg/日。
在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，1000mg/kg/日剂量的米格列奈钙水合物因引起母体动物的低血糖导致胎仔体重下降及骨化延迟，出生后4日内生存率降低；米格列奈钙水合物对母体动物及胎仔的无毒性剂量为300mg/kg/日。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，80mg/kg/日剂量的米格列奈钙水合物使胚胎着床后死亡率升高，少数母体动物出现流产；米格列奈钙水合物对母体动物及胎仔的无毒剂量为20mg/kg/日。在大鼠及兔试验中，所有剂量下均未发现致畸作用。
致癌性：在小鼠及大鼠连续给药104周的致癌试验中，米格列奈没有显示出致癌作用。

1、血浆中的浓度
健康成年男子临餐前单词口服本品5mg、10mg及20mg，给药后0.23-0.28小时达到最好血药浓度（Cmax），半衰期（t1/2）约为1.2小时。
另外，健康成年男性于餐后经口服用本品5mg，与临餐前给药相比发现，最高血药浓度降低及到达最高血药浓度时间延迟。
肾功能正常成年人、肾功能低下以及慢性肾功能不全的患者（给药前一日所测平均肌酐清除率分别为113.75、37.01及3.431ml/min)分别于临餐前单次给予本品10mg时，随着肌酐清除率降低的同时半衰期延长，但未证明其他主要蚕食与肌酐清除率之间存在有意义的相关性。
另外，以使用伏格列波糖（α-葡萄糖苷酶抑制剂）不能充分控制血糖的2型糖尿病患者为对象，餐前给予米格列奈钙10mg及伏格列波糖，单次联合用药，给药后0.28小时达到Cmax（1395.8ng/ml），t1/2值为1.29小时，联合用药没有引起药代动力学的变化。
2、代谢、排泄
健康成年男性于临餐前单次口服本品，剂量分别为5mg、10mg及20mg时，到给药后24小时为止约给药量的54-74％从尿中出，基本上为葡萄糖醛酸结合代谢产物，米格列奈不足1％。
健康成年男性于临餐前单次口服[14C]标记的米格列奈钙二水合物溶液11mg时，给药后0.5及4小时候血浆中的放射活性主要来自米格列奈，米格列奈的葡萄糖醛酸结合物约为米格列奈的1/3到1/6的量。羟基代谢产物所占比例更少。另外，给药所含放射活性的93％从尿液，6％从粪便中排泄出体外。
米格列奈钙二水合物在人体的肝脏以及肾脏中代谢，体外实验已证实葡萄糖醛酸结合物主要由药物代谢酶UGT1A9以及1A3生成，羟基化合物主要由CYP2C9生成。