适利加（拉坦噻吗滴眼液）

成人推荐剂量（包括老年人）
每天一次，每次一滴，滴于患眼
如果忘记用药，在下次用药时仍按常规用药。每日剂量不可超过每眼一滴
用法：
如果还需使用其他眼部药品，应至少间隔5分钟
使用前先去除防伪启封

临床试验中未发现本品的特殊不良事件。所有不良反应仅限于先前已报道的关于拉坦前列素和噻吗洛尔的不良事件。
根据联系摄影获得的证据，在使用拉坦噻吗滴眼液长达1年的病人中，约有16～20％的病人发生虹膜色素沉着增加。虹膜色素沉着最常发生于眼睛为绿-棕、黄-棕和蓝/灰-棕回合色虹膜的病人。纯蓝色、灰色、绿色或棕色眼睛仅观察到极少病人颜色改变。约37％的病人出现眼睫毛颜色变深、增粗和变长
临床试验报道的其他常见不良反应中，最常见的是：
眼部刺激，包括刺痛、烧灼感和痒（12％）；眼充血（7.4％）；角膜异常（3.0％）；结膜炎（3.0％）；睑缘炎（2.5％）；眼痛（2.3％）；头痛（2.3％）和皮疹（1.3％）
各单一成份还曾发生以下不良反应，并可能在本品适用过程中出现：
拉坦前列素：
眼部异常：点状上皮糜烂、眶周水肿、角膜水肿和糜烂、黄斑水肿（发生于无晶状体、后囊膜破裂的人工晶状体眼病人、或已知有发生黄斑水肿风险的患者），虹膜炎/葡萄膜炎
心脏异常：加重心脏病患者的心绞痛
呼吸系统异常：哮喘、哮喘恶化和呼吸困难
皮肤异常：眼睑皮肤颜色加深
常规异常：胸痛
噻吗洛尔：
特殊感觉：眼部刺激症状和体征，包括睑缘炎、角膜炎、角膜知觉减退和感言；视觉异常，包括屈光状态改变（有些病例是由于停用了缩瞳剂）、复视、上睑下垂、脉络膜脱离（引流手术后），耳鸣
心血管系统异常：心动过缓、心律失常、低血压、昏厥、心脏传导阻滞、脑血管意外、脑缺血、充血性心衰、心悸、心脏停搏、水肿、跛行、Raynaud氏现象、手足发冷
呼吸系统异常：支气管痉挛（主要是先前存在支气管痉挛的病人）、呼吸困难、咳嗽
皮肤异常：头痛、衰弱、疲乏、胸痛
皮肤和皮下组织异常：脱发、牛皮癣样皮疹或牛皮癣加重
过敏反应：过敏反应症状和体征包括血管性水肿、风疹、局部或全身性皮疹。
神经系统/精神异常：头昏、抑郁、失眠、恶梦、记忆丧失、重症肌无力症状和体征加重、感觉异常。
消化系统异常：恶心、腹泻、消化不良、口干
泌尿生殖系统异常：性欲减低、Peyronie氏病
免疫系统异常：系统性红斑狼疮

运动员慎用
全身效应：
与其他发挥局部治疗作用的沿用制剂相似，拉坦噻吗滴眼液可能被全身吸收。由于含有β-肾上腺素成份噻吗洛尔，全身使用β-受体阻滞剂时出现心血管和呼吸系统不良反应均可能发生。在使用噻吗洛尔治疗前，必须很好地控制心衰。有严重心脏病史的患者治疗中应监察心衰的体征，并监测心率。已有报道，使用马来酸噻吗洛尔会发生呼吸系统反应和心脏反应，包括哮喘病人因支气管痉挛致死以及罕见的心衰死亡。自发性低血糖和糖尿病（特别是不稳定性糖尿病）病人应慎用β-受体阻滞剂，因为β-受体阻滞剂可能掩盖急性低血糖的症状和体征。β-受体阻滞剂还可能掩盖甲状腺机体亢进的体征，加重变异性心绞痛，导致严重的外周和中央循环紊乱以及低血压。
过敏反应：
当有遗传性过敏症史或对多种过敏原有严重过敏反应史的病人使用β-受体阻滞剂时，对用于治疗过敏反应的常规剂量的肾上腺素可能无反应。
伴随治疗：
噻吗洛尔与其他药物间可能存在药物相互作用，参见

接受口服β-受体阻滞剂治疗的病人使用本品，对眼压的作用或已知的全身β-受体阻滞作用可能增强。不推荐同时使用两种局部β-受体阻滞剂或两种局部前列腺素类药物
眼部作用：
拉坦前列素可能会增加虹膜棕色色素的数量进而逐渐引起眼睛颜色改变。与拉坦前列素滴眼液相似，在使用拉坦噻吗滴眼液达1年的患者中，16～20％的患者出现虹膜色素沉着增加（感觉照片分析）。这一作用在混合色虹膜的病人中更明显，即绿-棕、黄-棕或蓝/灰-棕混合色。这是由于虹膜基质的黑色素细胞中黑色素含量增加而引起的。典型表现是瞳孔周围棕色色素呈向心性向四周播散，但是整个虹膜或部分虹膜也可能呈更深的棕色。在使用拉坦前列素治疗2年的临床试验中，少见蓝色、灰色、绿色或棕色的单一色眼睛的病人虹膜炎是改变。
虹膜颜色改变发生缓慢且可能在数月至数年间不被注意到，也不伴有任何政治或病理性改变
停药后棕色虹膜色素不会再进一步增加，但已发生的改变可能是永久性的
治疗不会影响虹膜痣或斑点
未观察到小梁网或前房其它部位色素积聚。但病人应定期检查，并应根据临床情况，若继发虹膜色素沉着增加可能需停止治疗。
觉得治疗前应告知病人眼睛颜色改变的可能性，单侧治疗可能会导致永久性的双眼虹膜颜色差异。
没有有关拉坦前列素对炎症、新生血管性、慢性闭角型或先天性青光眼、人工晶状体眼的开角型青光眼和色素性青光眼病人用药经验的文献报道。拉坦前列素对瞳孔无作用或作用很小，但是没有关于拉坦前列素治疗闭角型青光眼急性发作的文献记载。所有建议在获得更多经验以前，这些病人应慎用本品
在应用拉坦前列素治疗中有黄斑水肿包括黄斑囊样水肿的报道。这些情况多发生于无晶体状、后囊膜破裂的人工晶状体眼病人和已知有发生黄斑水肿风险的病人。这些病人也应慎用本品。
曾报道引流手术后使用抑制房水生成的药物（如噻吗洛尔、乙酰唑胺）发生脉络膜脱离
角膜接触镜（隐形眼镜）的使用：
本品含有苯扎氯胺，可能会被角膜接触镜吸收，这可能会引起软性角膜接触镜变色。苯扎氯胺还可能引起眼部刺激。用药前应取下角膜接触镜，用药后15分钟方可重新戴上。

目前尚没有人类使用本品过来的任何资料。
噻吗洛尔全身用药过量的症状为：心动过缓、低血压、支气管痉挛和心脏停搏。治疗过程中若出现这些症状，应进行对症治疗和支持下治疗。研究显示噻吗洛尔不易被透析清除。
除了眼部局部刺激和结膜充血外，过来应用拉坦前列素未发现其他眼部和全身副作用。
如果意外误服了拉坦前列素，以下信息可能有用：
治疗：必要时应洗胃，对症治疗。拉坦前列素首次经过肝脏时即被大量代谢。健康志愿者静脉输注拉坦前列素3μg/kg没有出现任何症状，但剂量达到5.5～10μ/kg时可导致恶心
腹痛、头昏、疲劳、潮红和出汗。这些症状均为轻度至中度，输液结束后4小时内无需治疗即可缓解。

在剂量选择的研究中，本品每天用药一次对平均日间眼压的降低幅度显著大于拉坦前列素或噻吗洛尔单独用药。在两项为期6个月的双盲，对照临床试验中，对本品与拉坦前列素或噻吗洛尔单剂治疗的降眼压作用进行了比较，人选病人眼压要求至少为25mmHg或更高。试验中，病人联系使用噻吗洛尔2～4周后（眼压比人组时平均下降3.1、2.0和0.6mmHg。本品的降眼压作用在随后连续6个月的开放性研究中仍然维持。
现有的资料显示，夜间用药的降眼压疗效可能要优于早上用药。但是，在考虑向患者推荐早上用药还是夜间用药时，应该充分考虑患者的生活方式和可能的依从性。
应该谨记，研究结果显示，在拉坦噻吗滴眼液疗效不满意时，使用噻吗洛尔一天两次联合拉坦前列素一天一次仍然可能有效。
本品给药后1小时内起效，6～8小时达最大效果。重复给药治疗中每次给药后可维持足够的降眼压效果达24小时。

药理作用
本品含两种活性成份：拉坦前列素和马来酸噻吗洛尔。它们通过不同的作用机制降低增高的眼压（IOP）。与各成份单独使用相比，两种药物联合具有协同效果，能产生额外的降眼压作用
拉坦前列素为前列腺素F2α的类似物，它是一种选择性前列腺素FP受体激动剂，通过增加房水外流而降低眼压。主要作用机制为增加葡萄膜巩膜通路的房水外流。另外，也有报道本品能增加人类房水流出通畅系数（降低小梁网房水外流阻力）。拉坦前列素对房水生产、血液-房水屏障或眼内血循环无明显影响。经荧光血管造影检查证实，行晶状体囊外除术的猴眼长期使用拉坦前列素不影响视网膜血管。在人类，仍晶状体眼病人短期使用拉坦前列素，不会引起后节的荧光素渗漏。
噻吗洛尔是一种β-1和β-2（非选择性）肾上腺素受体阻断剂，无明显内在拟交感活血、直接的心肌抑制作用或膜稳定作用。噻吗洛尔通过减少睫状上皮细胞产生房水而降低眼压，其确切作用机制尚不清楚，但可能通过抑制由内源性β-肾上腺素刺激而活跃的CaMP合成进而发挥作用。未发现噻吗洛尔显著影响血液-房水屏障对血浆蛋白质的渗透性。家兔长期使用噻吗洛尔对眼部血循环无影响。
毒理作用
对于两种活性成份单独使用的眼部和全身安全性特性已充分了解。家兔眼部使用拉坦噻吗滴眼液或联合使用拉坦前列素和噻吗洛尔滴眼液，未观察到眼部和全身不良反应。各成份的安全药理学、遗传毒性和致癌性试验已揭示对人类无特别毒性。拉坦前列素对家兔角膜损伤愈合无影响，而使用噻吗洛尔超过每天一次则会抑制家兔和猴子的角膜伤口愈合过程。
未发现拉坦前列素对雄性和雌性大鼠生育力有影响，也没有发现其对大鼠和家兔产生致畸作用。大鼠静脉使用剂量达250μg/kg/天没有发现有胚胎毒性。但家兔静脉注射拉坦前列素5μg/kg/天（约为临床剂量的100倍）或高于此剂量时可引起胚胎毒性，表现为晚期吸收和流产发生率增高以及胎儿体重减轻。未发现噻吗洛尔对雄性和雌性大鼠的生育能力有影响、也未发现其对小鼠、大鼠和家兔有致畸作用。

拉坦前列素：
拉坦前列素为异丙酯前体药，本身无活性，在角膜内经酯酶水解转化为拉坦前列素酸后具有生物学活性。前体药可通过角膜很好地吸收，进入房水的全部药物在透过角膜时已被水解。
人体研究显示，拉坦前列素单独局部使用后大约2小时，其在房水药物浓度达到峰值，峰值浓度大约为15～30ng/ml。猴子局部使用拉坦前列素后，药物主要分布在前方结膜和眼睑。
拉坦前列素酸的血浆清除率为0.40l/h/kg；帆布容积小，为0.16l/kg；所以血浆半衰期短，仅为17分钟。眼部用药后，拉坦前列素酸的全身生物利用度为45％。拉坦前列素酸的血浆蛋白结合率为87％。
拉坦前列素酸在眼内几乎没有代谢。代谢主要发生在肝脏。主要代谢产物为1，2-二去甲基和1，2，3，4-四去甲基代谢物，在动物试验中未发现或仅发现微弱的生物活性，且主要通过尿液排泄。
噻吗洛尔：
局部使用滴眼液后1小时，房水中噻吗洛尔浓度达到峰值。部分药物可被全身吸收。每眼每天一次，每次1滴（300μg/天），局部使用后10～20分钟，噻吗洛尔的血浆浓度达到峰值，为1ng/ml。噻吗洛尔的血浆半衰期约6小时。噻吗洛尔在肝脏中被大量代谢。代谢产物以及部分原形药物从尿液排泄。
拉坦噻吗滴眼液：
与单药相比，拉坦噻吗滴眼液用药后1～4小时房水中拉坦前列素酸的浓度增加了大约2倍，但是未发现拉坦前列素和噻吗洛尔间存在药代动力学相互作用。