曲莱（奥卡西平口服混悬液）

本品适合于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中，本品应该从临床有效剂量开始用药，1天内分为2次给药。根据病人的临床反应增加剂量。如果本品与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。
本品可以空腹或与食物一起服用。
口服混悬液可供无法吞咽片剂或片剂无法满足处方剂量的幼儿服用。
服用口服混悬液前，应先摇匀。随后立即倒出处方剂量的药液。
本品可直接经取药器口服，亦可与少量水混合后立即服用。每次服用后，紧闭瓶盖，并用清洁干燥的纸巾将取药器外部擦拭干净。
在等剂量条件下，奥卡西平薄膜衣片与口服混悬液可互换。
奥卡西平口服混悬液处方单位为毫升（毫克与毫升剂量转换见下表）
片剂10 mg=0.2 mL口服混悬 ；
片剂20 mg=0.3 mL口服混悬 ；
片剂30 mg=0.5 mL口服混悬 ；
片剂40 mg=0.7 mL口服混悬 ；
片剂50 mg=0.8 mL口服混悬 ；
片剂60 mg=1.0 mL口服混悬 ；
片剂70 mg=1.2 mL口服混悬 ；
片剂80 mg=1.3 mL口服混悬 ；
片剂90 mg=1.5 mL口服混悬 ；
片剂100 mg=1.7 mL口服混悬 ；
片剂200 mg=3.3 mL口服混悬 ；
片剂300 mg=5.0 mL口服混悬 ；
片剂400 mg=6.7 mL口服混悬 ；
片剂500 mg=8.3 mL口服混悬 ；
片剂600 mg=10.0 mL口服混悬 ；
片剂700 mg=11.7 mL口服混悬 ；
片剂800 mg=13.3 mL口服混悬 ；
片剂900 mg=15.03 mL口服混悬 ；
片剂1000 mg=16.7 mL口服混悬。
对没有肾功能损害的病人，推荐治疗剂量如下所示。奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。
成人 - 单药治疗 ：用本品治疗，起始剂量可以为一天600 mg（8-10 mg/kg/天），分2次给药。为了获得理想的效果，调整剂量的间隔不小于1周，每次增加剂量不要超过600 mg。每日维持剂量范围在600-2400 mg之间，绝大多数病人对每日900 mg的剂量即有效果。
单药治疗的对照研究显示，以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人，有效药物剂量为每日1200 mg。一些用其它的抗癫痫药控制不好，而换用本品单独治疗的难治性癫痫病人，每日2400 mg的剂量证明是有效的。
联合治疗 ：用本品治疗，起始剂量可以为一天600 mg（8-10 mg/kg/天）分2次给药。为了获得理想的效果，可以每隔1个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600 mg。每日维持剂量范围在600-2400 mg之间。
联合用药的对照研究显示，每日有效的治疗剂量为600-2400 mg。然而，在其它抗癫痫药不减量的情况下，主要因为中枢神经系统的不良反应，大多数病人不能耐受每日2400 mg的剂量。
对每日服用剂量超过2400 mg没有进行过系统研究。
对剂量高达4200 mg/日的应用经验非常有限。
2岁以上的儿童 ：在单药和联合用药过程中，起始的治疗剂量为8-10 mg/kg/日，分为2次给药。
根据临床需要，调整剂量的间隔不小于1周，每次增加剂量不要超过10 mg/kg/天，为达到理想的临床疗效，可增加至最大剂量60 mg/kg/天（参见

最常报道的不良反应包括：嗜睡、头痛、头晕、复视、恶心、呕吐和疲劳，超过10％的患者会出现上述反应。
在临床试验中，大多数的不良反应是轻到中度，并且是一过性的，主要发生在治疗的开始阶段。
对每个系统不良反应特性的评价是依照本品临床试验中出现的不良事件。另外，也加入了在有效病例延续治疗项目中的重要临床不良反应报告和上市后的报告。
不良反应（见下表）按发生频率来排序，首先是最常报告的不良反应，根据惯例进行如下分类 ：很常见≥10％ ；常见1-10％ ；少见0.1-1％ ；罕见0.01-0.1％ ；非常罕见<0.01％。
血液和淋巴系统异常 ：
少见 - 白细胞减少症 ；
非常罕见 - 骨髓抑制、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、全血细胞减少、嗜中性白细胞减少、血小板减少。
免疫系统异常 ：非常罕见 - 超敏反应（包括多器官过敏），特点为 ：皮疹、发烧。也可能影响到其它器官或系统，例如血液或淋巴系统（如嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、白细胞减少、淋巴结病、脾大）、肝脏（如肝功能检查异常、肝炎）、肌肉和关节（如关节肿胀、肌痛、关节痛）、神经系统（如肝性脑病）、肾脏（如蛋白尿、间质性肾炎、肾衰）、肺脏（如呼吸困难、肺水肿、哮喘、支气管痉挛、间质性肺病）、血管性水肿、过敏反应。
代谢和营养异常 ：
常见 - 低钠血症 ；
非常罕见 - 伴有下列症状和体征的低钠血症，如痫性发作，意识模糊，意识水平下降，脑病（其它不良反应见中枢神经系统），视觉障碍（例如：视力模糊），呕吐、恶心、叶酸缺乏症，甲状腺机能减退。
精神疾病 ：常见 - 意识模糊、抑郁、淡漠、激动（如紧张）、情感不稳定。
神经系统疾病 ：
非常常见 - 嗜睡、头痛、头晕 ；
常见 - 共济失调、震颤、眼球震颤、注意力不集中、健忘。
眼部疾患 ：
非常常见 - 复视 ；
常见 - 视力模糊、视觉障碍。
耳和迷路疾病 ：常见 - 眩晕。
心脏疾病 ：非常罕见 - 心律失常、房室传导阻滞。
血管疾病 ：非常罕见 - 高血压。
胃肠道疾病 ：
非常常见 - 恶心、呕吐 ；
常见 - 腹泻、便秘、腹痛 ；
非常罕见 - 胰腺炎和/或脂肪酶和/或淀粉酶升高。
肝胆疾病 ：非常罕见 - 肝炎。
皮肤和皮下组织疾病 ：
常见 - 皮疹、脱发、粉刺 ；
不常见 - 荨麻疹 ；
非常罕见 - 血管性水肿、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解（Lyell综合征）、多形性红斑。
肌肉骨骼、结缔组织和骨疾病 ：非常罕见 - 系统性红斑狼疮。
全身性疾病和给药部位情况 ：
非常常见 - 疲劳 ；
常见 - 虚弱。
检查 ：不常见 - 肝酶增高、碱性磷酸酶增高。
特殊情况下，在使用本品过程中，会发生抗利尿激素异常分泌综合征（SIAPH）。
在奥卡西平使用中，有临床意义的低钠血症（血清钠<125 mmol/L ）非常罕见。该不良反应一般发生在奥卡西平治疗的头3个月内，然而也有患者在开始治疗1年后首次出现血清钠<125 mmol/L（参见

。
皮肤影响 ：极个别案例中报道了与奥卡西平使用相关的严重皮肤反应，包括 ：Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（Lyell‘s综合征）和多形性红斑。发生严重皮肤反应的患者可能需要住院治疗，因为可能危及生命并且有极罕见的致命情况。在儿童和成人患者中都发生了相关案例。发作的中位时间为19天。个别重新使用奥卡西平的患者，报道了严重皮肤反应的复发。如果患者在使用本品时出现皮肤反应，应当考虑停用本品，而采用其它抗癫痫药治疗。
低钠血症 ：可达2.7％的病人使用本品治疗时，血清钠会下降到125 mmol/L以下，但常常没有临床症状，并不需要调整治疗。如果考虑临床干预，来自临床试验的经验显示，减少或者停用本品，或者对病人采取保守治疗（例如减少液体的摄入），血清钠水平都会回到正常基线以上。以下情况需注意 ：有肾脏疾病并且有低钠血症的病人 ；同时使用能降低血钠水平的药物(例如，利尿剂，和ADH不适当分泌相关的药物)治疗的病人，在开始用本品前应该测定血清钠水平，开始治疗以后大约两周测定血清钠水平。然后，在治疗的前3个月中，每隔1个月，或者根据临床需要测定血清钠水平。 对于上述提到的危险因素在老龄病人中应更加注意。在用降低血钠水平的药物治疗的同时又使用本品治疗的病人，也应进行血清钠的监测。作为一条原则，在用本品治疗时，如果出现低钠血症的临床表现，就应该考虑测定血清钠水平。另外，测定血清钠水平可以作为某些患者常规实验室监测的一部分。如果观察到低钠血症，限制水摄入是一种重要的纠正方法。尽管奥卡西平极少导致心脏传导功能障碍，但是对既往有过传导障碍（如AV阻滞、心律不齐）的患者应慎用此药。
心衰的病人，应定期进行体重监测，以确定是否有液体潴留。如果有液体潴留或者心功能的恶化，应测定血清钠水平。如果明确有低钠血症，限制液体的摄入是一条重要的治疗办法。
尽管临床试验没有提示用奥卡西平治疗能导致心脏传导阻滞，然而，从理论上讲，对有心脏传导疾病的病人（例如房室传导阻滞，心律失常），应该小心地监测。
肝脏功能 ：有关肝炎的病例报道非常罕见，且在大多数病例中，疾病的预后良好。一旦怀疑有肝炎，应进行检查，考虑终止本品的治疗。
血液学影响 ：在本品上市后的临床使用中罕有粒细胞减少、再生障碍性贫血和全血细胞减少的报告（参见

妊娠 ：数目有限的妊娠期数据显示，妊娠期给予奥卡西平可能造成严重的出生缺陷（如 ：腭裂）。动物研究中显示，在母体中毒剂量水平，可观察到胎儿死亡率、生长迟缓和畸形发生率增加。
用药时应考虑以下情况 ：
女性患者如果在接受本品期间怀孕，或计划怀孕，或在妊娠期需要开始本品治疗，必须仔细权衡药物的疗效与可能的致畸危险。这一点在怀孕最初的3个月尤为重要。
应当给予最小有效剂量。
对育龄妇女给与奥卡西平时，应当尽可能采用单药治疗。
应向患者告知，致畸危险可能增加，并建议其进行产前初筛检查。
妊娠期间，疾病的恶化会对母亲和胎儿同时产生伤害，因此切不可中断有效的抗癫痫治疗。
监测和预防 抗癫痫药可能导致叶酸缺乏症，而叶酸缺乏是造成胚胎异常的可能原因。因此在怀孕前及怀孕期应补充叶酸。
由于妊娠期的生理变化，奥卡西平活性代谢物 - 10-羟基衍生物（MHD）的血浆浓度可能逐渐下降。我们推荐妊娠期妇女使用本药时，应当严密观察其临床反应，并考虑检测MHD血浆浓度的变化，以保持妊娠期间对癫痫的有效控制。对产后MHD血浆浓度水平也应考虑进行监测，特别是在妊娠期剂量增大的情况下。
新生儿 在新生儿中报道了因抗癫痫药导致的出血障碍。作为一种预防措施，对在怀孕后期数周的孕妇及新生儿给予维生素K1。
奥卡西平及其活性代谢产物（MDH）能够通过胎盘屏障。在1个案例中，新生儿和母体的血浆MHD浓度相似。
动物研究中，在母体毒性剂量水平，观察到胚胎死亡，生长延迟和胚胎畸形发生率的增加。
哺乳 ：奥卡西平和其活性代谢物能通过乳汁分泌。二者的乳汁/血清浓度比值为0.5。
通过此途径本品对婴儿的影响并不清楚，因此，用母乳喂养的母亲不得给予本品治疗。

酶抑制 ：在人肝脏的微粒体中，研究了奥卡西平对细胞色素P450复合物中大多数与其它药物代谢有关的酶。结果显示，奥卡西平和其活性代谢物MHD抑制了CYP 2C19。 如果在服用大剂量本品的同时也服用了需经过CYP 2C19代谢的药物（例如苯巴比妥，苯妥英钠），就很可能发生药物相互作用。因此，某些病人如果同时服用本品和其它经过CYP 2C19代谢的药物，需要降低同时服用的这些药物的剂量。奥卡西平或MHD对在人肝脏的微粒体中存在的下列细胞色素-P450复合物有抑制作用，但非常罕见或轻微 ：CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2C9、CYP 2D6、CYP 2E1、CYP 4A9和CYP 4A11。
酶诱导 ：体内和体外的研究显示，奥卡西平和MHD对细胞色素CYP 3A4、CYP 3A5有诱导作用。CYP 3A4、CYP 3A5与二氢吡啶类的钙离子拮抗剂、口服避孕药和某些抗癫痫药（例如卡马西平）的代谢有关。故能导致这些药物血清浓度的降低（见下表）。
在体外研究中，MHD仅能轻微地诱导UDP-葡糖醛酸转移酶（UDPGT），因此MHD在体内不可能作用于那些主要通过与UDPGT结合而清除的药物（例如丙戊酸类，拉莫三嗪）。尽管奥卡西平和MHD仅有轻微的诱导能力，但当与这些主要由CYP 3A4 或通过与UDPGT结合而代谢的药物联合使用时，可能需要增加这些药物的剂量。相应地，当停止本品治疗时，需要降低这些药物的剂量。
对人肝脏细胞酶诱导研究显示，奥卡西平和MHD对CYP 2B的同工酶和CYP 3A4亚群有微弱的诱导作用，奥卡西平和MHD是否对其它的CYP同工酶也有诱导能力现在还不十分清楚。
与其它抗癫痫药的相互作用 ：在临床试验中，对奥卡西平与其它的抗癫痫药间可能的相互作用进行了研究。对平均AUC和Cmin的影响总结如下表 ：
在体内研究中，当给予本品剂量超过1200 mg/天，苯妥英钠的血浆浓度升高40％以上。因此，如果本品和苯妥英钠联合使用时，如本品的剂量超过1200 mg/天，就需要降低苯妥英钠的剂量。然而，当苯巴比妥与本品联合使用时，其血浓度仅有轻微的升高（15％）。
细胞色素P450酶的强诱导剂－卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥，能够降低MHD的血浆浓度（29-40％）。
没有观察到本品的自身诱导作用。
激素类避孕药 ：本品对两类激素类避孕药有影响 ：炔雌醇和左炔诺孕酮。炔雌醇和左炔诺孕酮的平均AUC分别降低了48-52％和32-52％。对其它口服或植入性的避孕药未进行研究。因此，与本品同时使用可能会使激素类避孕药失效，参见

。
钙离子拮抗剂 ：反复同时与本品一起服用，非洛地平的AUC降低28％，然而血清浓度仍保持在推荐的治疗范围内。
维拉帕米能够使MHD的血清浓度降低20％，这种降低被认为和临床不相关。
与其它药物的相互作用 ：
西咪替丁，红霉素和镇痛药右旋丙氧酚对MHD的药代动力学没有影响。而乙氧苯氧甲吗啉能够造成MHD血清浓度的轻微变化（反复同时服用大约升高10％）。在对华法令的研究中，单次或多次的口服没有发现有相互作用的迹象。
由于理论上的原因（结构与三环类抗抑郁药相似），不推荐本品与单胺氧化酶抑制剂同时使用。
临床试验中有同时用三环类抗抑郁药治疗的病人，没有观察到本品与这些药物间的相互作用。
锂剂与奥卡西平联合使用能导致神经毒性反应增加。

使用说明 定量取药系统的3个部分：
塑料联接器，塞入瓶口后，请勿取出。
盛有250毫升药品的瓶子，它配有一个防儿童误取的塑料盖，每次用后请将塑料盖盖上。
10毫升口服定量取药器，插入联接器后可从瓶中抽取所需剂量。
将塑料联接器紧紧塞入新药瓶中。
振摇药瓶至少10秒钟。
将防儿童误取塑料盖平稳按下并逆时针方向旋转。注意 ：每次使用后应保证瓶盖已拧上。
将药瓶垂直放于桌上，将塑料联接器尽可能牢固地塞入瓶口。注意 ：可能无法将联接器完全塞入瓶口，但当拧上瓶盖时它会被压下。
要取得药品，详见\"吸取某个药物剂量\"的说明。
吸取某个药物剂量 ：可以直接用取药器服用药物或在一小玻璃杯中与水混合后服用。
1. 充分振摇。然后立刻开始配药。
2. 按下并转动瓶盖，拧下瓶盖。注意 ：每次使用后都应拧上瓶盖。
3. 确定取药器的活塞在针筒底部。
4. 药瓶直立，将取药器牢固地塞入联接器中。
5. 握住取药器，小心地将药瓶倒置。
6. 缓慢将活塞拉出，以便针筒内充满药液。再将活塞完全推回以排出大的气泡。
7. 抽取所需剂量：缓慢拉出活塞，活塞顶部边缘所在刻度为所需剂量。注意 ：如果所需剂量超过10毫升，需要重复抽取。
8. 小心地将药瓶重新直立。轻轻地从联接器中拧出取药器。
9. 药液可直接通过取药器服用（病人必须正坐，并缓慢推动活塞）。或者服用前在一小玻璃杯中与水混合，搅拌后立即服用。
10. 使用后盖上瓶盖。
11. 清洁 ：使用后，口服定量取药器外表面应使用洁净、干燥的纸擦净。

奥卡西平主要由其10-单羟基代谢物（MHD）发挥作用。奥卡西平及MHD的作用机制尚不明确，但体外电生理研究提示，奥卡西平及MHD可阻断电压敏感的钠离子通道，稳定处于高度兴奋状态的神经细胞膜，抑制神经元反复放电，减少神经冲动的突触传递。另外，奥卡西平的抗惊厥作用还与增加钾离子电导和调节高电压激活的钙离子通道有关。奥卡西平及MHD与脑内神经递质或调节受体位点无明显作用。奥卡西平及MHD在动物中具有抗惊厥作用，能抑制电刺激诱导的强直性发作和药物诱导的阵挛性发作，并能消除恒河猴慢性局灶性发作或减少复发的频率。在最大电休克试验中，小鼠和大鼠给予奥卡西平或MHD分别为5天和4周，未产生耐受性。
遗传毒性 ：奥卡西平在Ames试验中，无代谢活化剂存在时，5个菌株中有一株突变率增加，MHD Ames试验结果为阴性。无代谢活化剂时，奥卡西平和MHD使CHO染色体畸变和多倍体的发生率增加。奥卡西平和MHD在中国仓鼠V79细胞试验中未见致基因突变或基因断裂作用，大鼠微核试验结果为阴性。
生殖毒性 ：大鼠经口给予MHD（50，150，450 mg/kg），在最高剂量时（按mg/m2 计算，相当于最大推荐人用剂量的2倍）雌性大鼠出现动情期紊乱，黄体数，着床体，活胎数降低。妊娠大鼠给予相当于最大推荐人用剂量的奥卡西平或MHD时，出现胎仔结构畸形以及其他发育毒性（胚胎死亡和生长迟缓）。妊娠大鼠经口给予奥卡西平（30，300，1000 mg/kg），中、高剂量组胎仔畸形（面部、心血管、骨骼畸形）和变异的发生率增加。高剂量组胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔体重降低。中、高剂量组也出现了母体毒性（体重增加减少以及临床体征改变），但没有证据提示其致畸作用是由母体毒性所继发。家兔经口给予MHD（20，100，200 mg/kg），高剂量组（按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的1.5倍）胚胎-胎仔死亡率增加，但对母体的毒性很小。妊娠大鼠给予奥卡西平（25，50，150 mg/kg），高剂量F1代出现持续性体重降低和行为改变（活动减少）。妊娠大鼠给予MHD（25，75，250 mg/kg），高剂量组F1代出现持续性体重降低。
致癌性 ：在周期为2年的致癌性试验中，小鼠经口给予奥卡西平剂量高达100 mg/kg/天，大鼠经口给予奥卡西平和MHD剂量分别高达250和600 mg/kg/天。在小鼠试验中，在剂量≥70 mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的0.1倍）时可剂量依赖性增加肝细胞腺瘤的发生率。大鼠试验中，雌性大鼠在剂量≥25 mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的0.1倍）时肝细胞腺瘤发生率增加，雄性大鼠和雌性大鼠在MHD剂量分别为600 mg/kg/天和≥250 mg/kg/天时，肝细胞腺瘤和/或肝细胞发生率增加。大鼠在奥卡西平剂量为250 mg/kg/天或MHD剂量≥250 mg/kg/时，良性睾丸间隙细胞瘤的发生率增加，在MHD剂量为600 mg/kg/天时宫颈和阴道颗粒细胞瘤的发生率增加。

吸收 ：奥卡西平在服用后，迅速且几乎完全地降解为药理活性代谢物(10-单羟基衍生物，MHD)。
健康男性志愿者空腹一次服用奥卡西平膜衣片600 mg后，MHD平均血浆峰值浓度Cmax为34 umol/L，相应的达峰时间为4.5小时。
食物不会影响奥卡西平的吸收度和吸收率，因此，奥卡西平可以空腹或与食物一同服用。
分布 MHD表观分布容积为49升，大约40％的MHD与血清蛋白结合，特别是白蛋白。在有效的治疗范围内，这种结合不依赖于血浆药物浓度。奥卡西平和MHD不与α-1酸糖蛋白结合。
在人体进行的一项物质平衡研究中，奥卡西平原形仅占血清中总放射活性的2％，MHD占70％，其它次要的代谢产物也很快地被消除。
代谢 ：肝脏细胞酶能够迅速地将奥卡西平转化为MHD，该物质是本品发挥药理作用的活性物质，MHD进一步通过与葡萄糖醛酸结合而代谢。另外小部分（约占剂量的4％）被氧化成无药理活性的10，11-二羟基衍生物（DHD）。
消除 ：奥卡西平主要以代谢物的形式通过肾脏排出。95％以上的药物通过代谢产物从尿液中排出，其中原形奥卡西平小于1％。不到4％的药物通过粪便排出。大约80％的药物以MHD的葡萄糖醛酸结合形式或以MHD原型通过尿液排出，其中MHD的葡萄糖醛酸结合形式为49％， MHD原形为27％ ； 无活性的DHD约占3％，奥卡西平的其它结合物约占13％。
奥卡西平迅速地从血清中消除，半衰期为1.3-2.3个小时。但是，MHD的平均血清半衰期为9.3±1.8个小时。
剂量效应关系 ：1天2次服用奥卡西平，MHD能够在2-3天内达到稳态血药浓度。每天服用奥卡西平300-2400 mg，在稳态条件下，MHD的药代动力学呈线性关系。
特殊情况下的药代动力学
老年人 ：每日给予奥卡西平单剂量（300 mg）和多剂量（600 mg/日），MHD在老年志愿者（60-82岁）中的达峰浓度和AUC值较年轻志愿者（18-32岁）高30-60％。
通过比较年轻和老年志愿者肌酐清除率表明，这种药代动力学的差异是由于与年龄相关的肌酐清除率下降造成的。在肾功能正常的患者中不需要进行特殊的剂量调整，因为奥卡西平的治疗剂量是个体化的（参见用法用量）。
儿童 ：给予单剂量5 mg/kg或15 mg/kg的奥卡西平，MHD的AUC值（已根据剂量进行校正）在2-5岁的儿童中比在6-12岁的儿童中约低30％。一般而言，对肾功能正常的儿童，其MHD的肾脏清除率（根据体重）比成年人高。这与MHD消除半衰期的缩短有关（儿童5-9小时，成人10小时）。
妊娠 ：妊娠期间由于生理上的变化，MHD血浆水平可能会逐渐降低。
性别 ：在儿童、成年人或老年人中，均没有观察到有性别差异。
肝功能损害的病人 ：在健康志愿者和有肝功能损害的病人中进行了单次口服900 mg奥卡西平的药代动力学研究。轻到中度的肝功能损害对奥卡西平或MHD的药代动力学没有影响。对有严重肝衰竭的病人，没有进行使用有关本品的研究。
有肾损害的病人 ：肌酐清除率和MHD的肾脏清除率之间存在线性关系。肾脏受损的病人（肌酐清除率<30 mL/分），口服单剂量300 mg的奥卡西平，MHD消除半衰期延长至19小时，相应的AUC值增加了1倍。