妥泰（托吡酯片）

托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在培养的神经元中进行的电生理和生化研究得出与其抗癫痫作用有关的托吡酯的三个特性。由神经元持续去极化所反复激发的动作电位被托吡酯以时间依赖模式阻断 ：表明托吡酯可阻断状态依赖的钠通道。
托吡酯可提高γ-氨基丁酸 (GABA)，激活GABA受体的频率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力 ：表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯丙二氮明显不同，它可能是调节苯丙二氮不敏感的GABA受体亚型。
托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸（谷氨酸）的Kainate/AMPA亚型，但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。
托吡酯的上述作用在1-200 uM范围内与浓度相关。1-10 uM为产生最小作用的浓度范围。
此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同功酶的作用，这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要特性。
对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明 ：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时，显示协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时，显示加合抗惊厥作用。在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯最低血浆浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。

托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受试者口服托吡酯100 mg后，可在2小时达到平均血浆峰值浓度(Cmax)，为1.5 ug/mL。根据在尿中测定放射标记物的回收率，得出口服100 mg 14C-托吡酯的平均吸收程度为81％。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般来说，有13-17％的托吡酯与血浆蛋白结合。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低。
血浆浓度在4 ug/mL以上时，即可使其饱和，分布容积与剂量成反比。单次给药剂量在100-1200 mg范围内，其平均表观分布容积为0.8-0.55 ug/kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的50％。这与女性病人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。
在健康志愿者中，托吡酯不被广泛地代谢（约等于20％）。在合用抗癫痫药治疗的患者中，有近50％的托吡酯被已知的药物代谢酶诱导剂所代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性、鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡萄糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C-托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3％。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。
在人体中，原型托吡酯及其代谢产物的主要清除途径为经肾脏清除（至少为剂量的81％），约有66％的14C-托吡酯在4天内以原型形式从尿中排泄。口服托吡酯50 mg，每日2次和口服100 mg，每日2次，其平均肾脏清除率分别约为18 mL/分和17 mL/分。已证明肾小管对托吡酯具有重吸收作用，这一点在对大鼠的研究中被证明，在与苯甲酸合用时，托吡酯的血浆清除率显著提高，总体来说，人体口服后血浆清除率约为20-30 mL/分。
托吡酯血浆浓度的变异性很小，因此可预测其药物动力学。健康志愿者单次口服托吡酯100-400 mg时，呈现线性药物动力学特性，血浆清除率保持恒定，血浆浓度曲线下面积随剂量增加呈比例增加。肾功能正常的患者可在4-8天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100 mg，每日2次，其平均的Cmax为6.76 ug/mL。口服托吡酯50 mg和100 mg，每日2次后，其平均血浆清除半衰期约为21小时。口服托吡酯100-400 mg，每日2次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。
在肾功能受损的患者(肌酐清除率 <60 mL/分)中，托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低 ；在晚期肾病患者中，托吡酯的血浆清除率降低，结果表明与肾功能正常的患者相比，托吡酯在肾功能受损的患者中的血浆浓度与剂量有关。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。

在小鼠、大鼠、犬和兔子中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明，托吡酯可被很好耐受，仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药9周后大鼠的胃上皮细胞增生可消失。仅在小鼠中观察到泌尿膀胱的平滑肌瘤（口服剂量增至300 mg/kg，服用21个月时），并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床相关性。在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化（口服托吡酯剂量增至120 mg/kg/日，24个月）。
在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。尽管在剂量较低时(8 mg/kg/日)即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至100 mg/kg/日时，仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生殖毒性。
与其它抗癫痫药物一样，托吡酯对小鼠、大鼠和兔子有致畸性。在小鼠中，500 mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎儿重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性，所有药物（20、100和500 mg/kg/日）发生胎儿畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系，表明可能有其它因素存在，如母鼠毒性。在大鼠中，剂量低至20 mg/kg/日时，即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎儿毒性（胎儿体重和/或骨骼骨化减少）。在400 mg/kg/日以上剂量时，可观察到致畸作用（肢体和足趾缺损）。在兔子中，剂量降至10 mg/kg/日时，可观察到致畸作用（肋骨和椎骨畸形）。大鼠和兔子中观察到的致畸作用与那些碳酸酐酶抑制剂所产生的作用类似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100 mg/kg/日时，对仔鼠的影响表现为出生体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。在一组体外、体内诱变性测定中未观察到托吡酯的潜在生殖毒性。

推荐从低剂量开始治疗，逐渐加至有效剂量。剂量调整应从每晚口服25 mg开始，服用1周，随后，每周增加剂量25-50 mg，分2次服用。剂量应根据临床疗效进行调整。有些患者可能每日服用1次即可达到疗效。在加用治疗的临床试验中，200 mg是产生疗效的最低剂量，也是研究中设置的最低剂量，因此认为这一剂量是最小的有效剂量。通常的日剂量为200-400 mg/日，分2次服用，个别患者口服剂量高达 1600 mg/日。应用本药治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度即可达到妥泰治疗的最佳疗效。
在应用苯妥英治疗同时加用本药治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的剂量，以达到最佳临床疗效。在本药治疗时，加用或停用苯妥英和卡马西平治疗时，可能需要调整本药的剂量。上述推荐的剂量适用于所有成人，包括老年人和无肾脏疾患的患者。
由于血液透析可清除血浆中的妥泰，因此在进行血液透析期间应将本药的日剂量补充至原日剂量的1.5倍，在进行血液透析的开始和结束时，补充剂量应分次服用。根据所使用的透析设备的特点，补充剂量可能有所差异。
在12岁及12岁以下儿童中应用本药的经验较少。

包括本药在内的抗癫痫药物应逐渐停药，以使癫痫发作频率增高的可能性减至最低。在临床试验中，每周减量100 mg/日。某些病人在无并发症的情况下，停药过程可加速。
原型托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为肾脏清除，肾脏清除的能力与肾脏的功能有关，而与年龄无关，伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10-15天，而肾功能正常的患者只需4-8天。与所有患者一样，剂量调整应根据临床疗效进行（如对癫痫发作的控制、副作用的发生），并且需了解对于已知有肾脏损害的患者，在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间均需延长。
某些患者，尤其是伴有潜在肾病因素的患者，可能有增加肾结石形成的危险。建议大量饮水以减少其危险因素，包括肾石形成前期以及具有肾石症和高钙尿的家族史。在托吡酯治疗期间，无一危险因素被证明可确实导致肾石形成。此外，患者所服用的其它与肾石症有关的药物，可能也会增加危险因素。
与所有抗癫痫药物一样，本药作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状。这些不良反应不论是轻度或是中度，均是患者在驾驶汽车或操纵机器时，尤其是在患者各自获得用药经验之前所存在的潜在危险因素。