拓咨（依奇珠单抗注射液） 80mg/mL(自动注射器)*1支

本品应在具有诊断和治疗本品适应症经验的医师指导和监督下使用。
剂量
推荐剂量为在第0周皮下注射160mg (80mg注射两次)，之后分别在第2、4、6、8、10和12周各注射80mg (注射一次)， 然后维持剂量为80mg(注射一次)每4周一次。
老年患者(≥65岁 )
无需调整剂量(參见[药代动力学])。
年龄≥75岁受试者的信息有限。
肾脏或肝脏损害
本品尚未在这些患者群体中开展研究。无法提出剂量建议。
儿童
对于6至18岁的儿童和青少年，本品用于治疗中度至重度斑块型银屑病的安全性和有效性尚未建立。尚无数据。
在6岁以下儿童中没有使用本品治疗中度至重度斑块型银屑病的经验。
给药方法
皮下给药。
本品用于皮下注射。应轮换使用注射部位。如果可能，应避免将银屑病受累皮肤作为注射部位。不得剧烈摇晃溶液/自动注射器。
经过适当的皮下注射技术培训后，如果医护人员确定适当的话，患者可以自行注射依奇珠单抗。但是，医师应确保对患者进行适当的随访。包装说明书中包含全面的使用说明。

安全性摘要
报告频率最高的药物不良反应(ADR)是注射部位反应和上呼吸道感染(鼻咽炎最为常见)。
不良反应列表
按MedDRA系统器官分类列出来自临床研究和上市报告（表1）的ADR。在每个系统器官类别中，按发生频率排序ADR，发生频率最高的排列在前。在同一排列组中，按严重程度降序排列药物不良反应。此外，每个ADR的相应频率类别基于以下惯例：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；偶见（≥1/1000至<1/100）；罕见（≥1/10000至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。
共计7339名斑块型银屑病。银屑病关节炎和其他自身免疫病患者在设盲和开放标签临床研究中接受了依奇珠单抗治疗。其中，4500名患者至少暴露于依奇珠单抗一年。累计暴露13645.6患者年。
合并了三项安慰剂对照的III期研究，以评估在斑块型银屑病患者中，依奇珠单抗与安慰剂相比在治疗开始后12周的安全性。共评估了3119名患者（1161名患者剂量为每4周80mg[Q4W]，1167名患者剂量为每2周80mg[Q2W]，791名患者使用安慰剂）。
合并了两项安慰剂对照的III期研究，以以评估在斑块型银屑病患者中，依奇珠单抗与安慰剂相比在治疗开始后24周的安全性。共评估了678名患者（229名患者剂量为80mg Q4W，225名患者剂量为80mg Q2W，224名患者使用安慰剂）。在使用本品治疗的银屑病关节炎患者中观察到的安全性表现与在斑块型银屑病患者中观察到的情况一致，除了在银屑病关节炎患者中不良反应流感和结膜炎的发生频率为常见。
特定不良反应的描述
(基于至少接受过1剂依奇珠单抗的4204名中度至重度斑块型银屑病患者[4729.7患者年]和1117名活动性银屑病关节炎患者[1050.6]患者年的不良反应数据。)
注射部位反应
观察到的最常见注射部位反应是红疹和疼痛。这些反应的程度主要为轻度至中度，并且未导致停用依奇珠单抗。
感染
在斑块型银屑病患者中进行的III期临床研究的安慰剂对照阶段中，接受依奇珠单抗治疗12周的患者中27.2％的患者发生感染，而接受安慰剂治疗的患者中22 .9％的患者发生感染。
大多数感染不严重，其程度为轻度至中度，其中大多数不需要停止治疗。13名(0.6％) 接受依奇珠单抗治疗的患者和3名(0.4％) 接受安慰剂治疗的患者发生严重感染(参见[注意事项] )。在整个治疗期间，52 8％接受依奇珠单抗治疗的患者报告发生感染(每100患者年46.9例)。 1.6％接受依奇珠单抗治疗的患者报告发生严重感染(每100患者年1.5例)。
在银屑病关节炎临床研究中观察到的感染发生率与在斑块型银屑病研究中观察到的相似，但除了银屑病关节炎患者中流感和结膜炎不良反应的发生频率为常见。
实验室检测结果中性粒细胞减少和血小板减少。
在斑块型银屑病研究中，9％接受依奇珠单抗治疗的患者发生中性粒细胞减少。在大多数病例中，血液中性粒细胞计数≥1000/mm3。这一中性粒细胞减少水平可能是持续的，波动的或一过性的。0.1％接受依奇珠单抗治疗的患者中性粒细胞计数<1000/mm3。通常，中性粒细胞减少不需要停用依奇珠单抗。3％暴露于依奇珠单抗的患者从基线血小板值正常变为<150000/mm3至≥75000/mm3。血小板减少可能是持续的，波动的或一过性的。
银屑病关节炎临床研究中的中性粒细胞减少和血小板减少的发生率与斑块型银屑病研究中观察到的情况相似。
免疫原性
在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达60周的斑块型银屑病患者中，大约9~17％的患者产生了抗药物抗体，其中大多数为低滴度并且与临床应答降低无关。然而，大约1％的依奇珠单抗治疗患者被确认产生了与低药物浓度和临床应答降低相关的中和抗体。
在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达52周的银屑病关节炎患者中，大约11％在的患者产生了抗药物抗体，其中大多数为低滴度，且大约8％被证实是中和抗体。未观察到中和抗体的存在与对药物浓度或疗效的影响之间存在明显关联。
免疫原性与治疗中出现的不良事件的关联尚未明确。

感染
依奇珠单抗治疗与感染发生率增高有关。如上呼吸道感染、口腔念珠菌病、结膜炎和癣（参见[不良反应]）。
对于伴具有重要临床意义的慢性感染的患者，应谨慎使用依奇珠单抗。如果发生此类感染，应密切监测，若患者对抗感染标准治疗无应答或感染严重，停止使用依奇珠单抗。在感染消退前切勿恢复使用依奇珠单抗。
在开始依奇珠单抗治疗前，应对患者的结核病(TB)感染进行评估。活动性结核病(TB)患者不得使用依奇珠单抗。潜伏性结核病患者开始使用依奇珠单抗前应先考虑进行抗结核治疗。对于有潜伏性或活动性结核病既往史患者，如果无法确定其是否经足疗程的治疗，在开始依奇珠单抗治疗前先进行抗结核病治疗。在依奇珠单抗治疗期间及治疗后，应密切监测患者活动性结核病的症状体征。
超敏反应
目前已有严重超敏反应的报告。包括某些速发过敏反应、血管性水肿、荨麻疹，以及较少见的迟发（注射后10-14天）严重超敏反应，包括广泛性荨麻疹、呼吸困难和高抗体滴度。如果严重超敏反应，应立即停止使用依奇珠单抗并开始适当的治疗。
炎症性肠病
目前已有克罗恩病和溃疡性结肠炎新发或恶化的病例报告，炎症性肠瘀（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）患者应谨慎使用依奇珠单抗。并应密切接受检测
免疫接种
依奇珠单抗不应与活疫苗一起使用，无针对活疫苗应答影响的数据；对灭活疫苗应答相关数据不足（参见[临床试验]）
处置和其他操作的特殊注意事项
必须仔细遵循包装说明书中的自动注射器使用说明。
自动注射器仅供一次性使用。
如果本品出现颗粒或溶液混浊和/或明显棕色，则不应使用。
不得使用进过冷冻的依奇珠单抗。
任何未使用的药品或废料应按照当地要求进行处理。

育龄女性
在治疗期间以及治疗后至少10周内，育龄女性应使用有效的避孕措施避孕。
妊娠
在孕妇中使用依奇珠单抗的数据有限。动物研究并未表明依奇珠单抗对妊娠、胎仔/胎儿发育，分娩或产后发育具有直接或间接不良影响（参见[药理毒理]）。作为预防措施，最好避免在妊娠期间使用依奇珠单抗。
哺乳
目前尚不清楚依奇珠单抗是否在人乳汁中分泌或在摄入后全身吸收。然而，在食蟹猴中观察到乳汁中存在低水平的依奇珠单抗。应综合考虑孩子母乳喂养的获益和女性接受治疗的获益，来决定是否停止母乳喂养或停止使用依奇珠单抗。
生育能力
尚未评估依奇珠单抗对人类生育能力的影响。动物研究未表明依奇珠单抗对生育有直接或间接不良影响（参见[药理毒理]）。

在适合光疗或系统治疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者中进行的三项随机、双育、安慰剂对照的III期研究中评估了依奇珠单抗的疗效和安全性(UNCOVER-1、UNCOVER-2和NUNCOVER-3)。还比较了依奇珠单抗与依那西普的疗效和安全性(UNCOVER-2和UNCOVER-3)。第12周时，随机分配接受依奇珠单抗且为静态医师总体评估(sPGA) (0，1) 应答者的患者再次随机分配接受安慰剂或依奇珠单抗治疗48周(UNCOVER-1和UNCOVER-2) ;随机分配接受安慰剂、依那西普或依奇珠单抗的sPGA (0,1) 无应答的患者接受依奇珠单抗治疗至48周。
在入组这些安慰剂对照研究的3866名患者中，64％的患者曾接受过银屑病系统治疗(生物制剂、传统系统治疗或补骨脂素和紫外线A[PUVA]光法)、43.5％曾接受过光疗、49.3％曾接受过传统系统治疗、26.4％ 曾接受过生物制剂治疗。在所有患者中，14.9％接受了至少一种抗TNFa制剂治疗，8.7％接受了抗IL-12/IL-23治疗。23 4％的患者在基线时有银屑病关节炎病史。
在全部三项试验中，共同主要终点为第12周时与安慰剂对比，银屑病面积和严重程度指数相对基线改善≥75％ (PASI 75)应答和sPGA‘O\" (清洁)或“1”几乎完全清洁)应答的患者比例。所有治疗组的患者中位基线PASI评分范围为17.4至18.3；48.3％至51.2％的患者基线sPGA评分为严重或非常严重，且平均基线瘙痒数字评分量表(瘙痒NRS) 评分范围为6.3至7. 1。
12周时的临床应答
UNCOVER-1入组了1296名患者，患者随机分配(1：1：1)接受安慰剂或依奇珠单抗（160 mg起始剂量后每两周或每四周80mg [Q2W或Q4W)，为期12周。
表2. 第12周时UNCOVER-1的疗效结果
缩写: N=意向治疗人群中的患者数量
注:数据缺失的患者视为无应答者
a与安慰剂相比p< 0.001
b基线瘙痒NRS≥4分患者:安慰剂组N=374、依奇珠单抗80mg Q4W组N=379、依奇珠单抗80mg Q2W组N=391
UNCOVER-2入组了1224名患者。患者随机分配(1：2：2：2)接受安慰剂或依奇珠单抗(160 mg起始剂量后每两周或每四周80 mg [Q2W或Q4W])或依那西普50mg。每周两次，为期12周。
表3. 第12周时UNCOVER-2的疗效结果
缩写:N=意向治疗人群中的患者数量
注:数据缺失的患者视为无应答者
a与安慰剂相比p<0.001
b与依那西普相比p<0.001
c与安慰剂相比p<0.01
d基线瘙痒NRS≥4分患者:安慰剂组N=135、依奇珠单抗80 mg Q4W组N=293、依奇珠单抗80 mg Q2W组N=303、依那西普组N=306
UNCOVER-3入组了1346名患者。患者随机分配(1：2：2：2) 接受安慰剂或依奇珠单抗(160mg起始剂量后每两周或每四周80mg [Q2W或Q4W]) 或依那西50mg。每周两次，为期12周。
表4. 第12周时UNCOVER-3的疗效结果
缩写: N=意向治疗人群中的患者数量
注:数据缺失的患者视为无应答者
a与安慰剂相比p<0.001
b与依那西普相比p<0.001
c基线瘙痒NRS≥4分患者:安慰剂组N=158、依奇珠单抗80 mgQ4W组N=313、依奇珠单抗80 mg Q2W组N=320、依那西普组N=312
依奇珠单抗快速起效，第2周时平均PASI即降低>50％ (图1)。早在第1周时，依奇珠单抗患者达到PASI 75的百分比显著高于安慰剂组和依那西普组。第2周时大约25％的依奇珠单抗治疗患者达到PASI评分<5分，第4周时超过55％的患者达到PASI评分<5分，第1 2周时比例增加至85％ (三个时间点依那西普组的结果则分别为3％、14％和50％)。第1周时即在使用依奇珠单抗治疗的患者中观察到瘙痒严重程度的显著改善。
图1.诱导给药期间意向治疗人群每次基线后访视时(mBOCF) 的PASI评分和改善百分比UNCOVER-2和UNCOVER-3研究
无论年龄，性别，种族、体重，PASI基线严重程度、 斑块位置、合井银屑病关节炎以及既往生物治疗情况，依奇珠单抗的的有效性和安全性均得到了证实。依奇珠单抗对于未经系统治疗。未经生物制剂治疗，生物制剂/抗TNF经治和生物制剂/抗TNF治疗失败的患者均是有效的。
依那西普无应答者的疗效：对UNCOVER2 (N=200)中第12局被判定为对依那西普sPGA (0，1)无应答且在4周洗脱期后转为依奇珠单抗80mg Q4W的患者，在接受依奇珠单抗治疗12周后，73％和83. 5％的患者分别能够达到sPGA( 0,1)和PASI 75的应答。
在2项设置活性对照药(UNONER-2和UNCOVER-3)的临床研究中，依那西普和依奇珠单抗组的严重不良事件发生率均为1.9％,依那西普组因不良事件的停药率为1.2％，依奇珠单抗组为2.0％。依那西普组的感染率为21.5％， 依奇珠单抗组的感染率为26.0％。其中大多数事件的程度为轻度至中度。依那西普组的严重感染率为0.4％，依奇珠单抗组为0.5％。
第60周时应著的维持
UNCOVER- 1和UNCOVER-2中最初随机分配到依奇珠单抗组并在第12周时为应答者(sPGA评分为0、1) 的患者被重新随机分配到以下一种治疗方案组接受额外的48周治疗:安慰剂或依奇珠单抗(每4周或每12周80 mg[(Q4W或Q12W])。
表5.第60周时应善和疗效的维持(研究UNCOVER-1和UNCOVER-2)
缩写: N=分析人群中的患者数量
注:数据缺失的患者视为无应答者
a与安慰剂相比p <0.001
依奇珠单抗可有效维持在未经系统治疗、未经生物制剂治疗、经生物制剂/抗TNF治疗和生物制剂/抗TNF治疗失败患者中的应答。
将UNCOVER-1和UNCOVER-2研究汇总合并中， 对于第12周时具有sPGA (0,1)应答后经再次随机分配至停止治疗组(即安慰剂)的患者，其复发(sPGA≥3)中位时间为164天。在这些患者中，重新开始依奇珠单抗80 mgQ4W治疗后12周内71.5％的患者至少恢复了sPGA (0，1) 应答。
与安慰剂和依那西普相比，指甲银屑病(通过指甲银屑病严重指数[NAPS]测量)、头皮银屑病(通过头皮银屑病严重指数[PSSI]测量)和掌跖银屑病(通过掌跖银屑病严重指数[PPASI]测量)在第12周时较基线发生显著改善。对于在第12周时为sPGA (0,1) 应答者的依奇珠单抗治疗患者，指甲、头皮和掌跖银屑病的这些改善在第60周时继续得以维持。
生活质量/患者报告结局
各研究中在第12周时，依奇珠单抗与健康相关生活质量的统计学显著改善相关。生活质量通过皮肤病生活质量指数（DLQI）较基线的平均降幅来评估（依奇珠单抗80 mgQ2W从-10.2到-11.1，依奇珠单抗80 mgQ4W从-9.4到-10.7、依那西普-7.7至-8.0、安慰剂-1.0至-2.0），使用依奇珠单抗治疗的患者达到DLQI 0或1的比例显著更高。在整个研究中，依奇珠单抗与通过瘙痒NRS评分评估的瘙痒严重程度的统计学显著改善相关。接受依奇珠单抗治疗的患者中在第二周时瘙痒NRS降低≥4分的患者比例显著高于安慰剂组。具有统计学意义（依奇珠单抗Q2W为84.5％、依奇珠单抗Q4W为79.2％、安慰剂16.5％）。同时，随着时间推移至第60周，第12周为sPGA (0或1)应答者并接受依奇珠单抗治疗的患者能够持续获益。通过抑郁症快速自评量表评估，依奇珠单抗治疗60周内，无任何证据表明抑郁症出现恶化。
上市后3b期，直接比较研究
在双盲研究中也与乌司奴单抗对比考察了依奇珠单抗的疗效和安全性，结果显示依奇珠单抗的主要研究目标结果更优（第12周的PASI 90应答，表6），PASI 75早在第2周（P<0.001）以及PASI 90和PASI 100在第4周（P<0.001）开始显示出应答优效性。按体重分层的亚组中也证实了依奇珠单抗与乌司奴单抗相比的优越性。
表6 来自依奇珠单抗与乌司奴单抗对照研究的PASI-应答率
* 依奇珠单抗160mg作为负荷剂量，之后分别在第2、4、6、8、10和12周给予80mg,然后给予80 mgQ4W
** 根据体重的剂量：乌司奴单抗治疗患者在第0周和第4周接受45mg或90mg，然后每12周给药一次直至第52周（根据批准的剂量按体重给药）
与乌司奴单抗相比，P<0.001（仅为主要终点提供p值）
对生殖器银屑病的疗效
在149名最小受累体表面积（BSA）为1％（60.4％的BSA≥10％）、既往对至少一种生殖器银屑病局部治疗无应答或不耐受的中度至重度生殖器银屑病（生殖器sPGA评分≥3分）成年受试者（24％的女性）中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究（IXORA-Q）。患者至少有6个月的中度斑块型银屑病（定义为sPGA评分≥3分，且适合光疗和/或系统治疗）病史。
随机分配到依奇珠单抗组的受试者接受160mg的初始剂量，然后每2周接受80mg，持续12周。主要终点是生殖器sPGA(生殖器0/1的sPGA)至少达到“0”（清洁）或“1”（几乎完全清洁）应答的患者比例。第12周时，无论基线受累BSA如何，依奇珠单抗组达到生殖器sPGA0/1和sPGA0/1的受试者比例显著高于安慰剂组（基线BSA 1％至<10％或≥10％：生殖器sPGA “0”或“1”：依奇珠单抗组分别为71％和75％；安慰剂组分别为0％和13％）。依奇珠单抗治疗的患者中生殖器疼痛严重程度、生殖器瘙痒、生殖器银屑病对性生活的影响以及皮肤病生活质量指数（DLQ）PRO得分减少的患者比例显著更高。
免疫接种
在健康受试者的研究中，依奇珠单抗给药2次后（160mg,两周后第二剂80mg）后接种两种灭活疫苗（破伤风和肺炎球菌）未发现两种灭活疫苗的安全问题。然而，免疫接种数据不足以得出使用依奇珠单抗后的受试者可对这些疫苗产生充分免疫应答的结论。

药理作用
依奇珠单抗是一种人源化的lgG4单克隆抗体，能够与细胞因子白介素17A(IL-17A)发生特异性结合并抑制后者与IL-17受体的相互作用。IL-17A是一种参与正常炎症及免疫应答的天然细胞因子。依奇珠单抗对促炎细胞因子与趋化因子的释放都具有抑制作用。
毒理研究
生殖毒性
食蟹猴连续13周每周一次皮下注射lxekizumab 50 mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍)未观察到对生殖器官。月经周期或精子生成等生育力指标的影响。未进行食蟹猴交配试验考察生育力。
在胚胎胎仔毒性试验中，妊娠食蟹猴每周一次皮下注射依奇珠单抗50 mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍)未见致畸和胚胎毒性。依奇珠单抗能通过胎盘屏障。
在围产期毒性试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期到分娩期间每周一次皮下注射lxekizumab 5mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的1.9倍)和50 mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍)各有2只动物出现新生胎仔死亡。死亡原因为早产、创伤或者先天缺陷。这些非临床发现的临床意义尚不清楚。子代从出生到6月龄未观察到与给药相关的功能或免疫发育的影响。
在哺乳期食蟹猴的乳汁中可检测到依奇珠单抗。
致癌性
目前尚未通过动物研究评估依奇珠单抗的致癌性或遗传毒性。已发表文献中对依奇珠单抗的作用机制-----抑制IL-17A活性对癌变风险的潜在效应的结论并不一致。某些已发表文献提出，IL-17A直接促进癌症细胞侵袭，该结果提示依奇珠单抗可带来潜在的获益，而其他报告则提出IL-17A促进T细胞介导的肿瘤排斥作用，提示依奇珠单抗可能有负面影响，然而，目前尚未在此类模型中研究过依奇珠单抗中和IL-17A的作用。通过中和抗体作用耗竭IL-17A对小鼠的肿瘤生长具有抑制作用，提示依奇珠单抗可能会带来获益。目前小鼠模型试验研究结果与人类恶性肿瘤发病风险之间的相关性尚不明确。

吸收
银屑病患者在5mg至160mg范围内单次皮下注射依奇珠单抗后，在4至7内活到平均峰浓度。160mg起始剂量后，依奇珠单抗的平均（SD）最大浆浓度（Cmax）未19.9（8.15）ug/ml。
160mg起始剂量后,80mgQ2W给药方案在第8周达到稳态。平均值（SD）Cmax，ss和Ctrough,ss估算值为21.5（9.16）ug/ml和5.23（3.19）ug/ml。
第12周从80mgQ2W给药方案转换为80mgQ4W给药方案后，约10周后达到稳态。平均值（SD）Cmax，ss和Ctrough,ss估算值为14.6（6.04）ug/ml和1.87（1.30）ug/ml。
各次分析结果综合来看，皮下注射依奇珠单抗后的平均生物利用度为54％至90％。
分布
根据群体药代动力学分析，稳态的平均总体分布容积为7.11L。
生物转化
依奇珠单抗是一种单克隆抗体，预计通过与内源性免疫球蛋白相同的分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。
消除
在群体PK分析中，平均血清清除率为0.0161L/hr。清除率与剂量无关。通过群体药代动力学分析估算的斑块型银屑病患者的平均消除半衰期为13天。
线性/非线性
在5mg至160mg剂量范围内皮下注射后，依奇珠单抗的暴露水平（AUG）与剂量成比例增加。
老年人群
在临床研究中暴露于依奇珠单抗的4204名斑块型银屑病患者中，共有301名患者≥65岁，36名患者≥75岁。在临床研究中暴露于依奇珠单抗的1118名银屑病关节炎患者中，共有122名患者年龄≥65岁，6名患者≥75岁。
根据数量有限的老年患者（年龄≥65岁，n=94，年龄≥75岁，n=12）群体药代动力学分析，老年患者与65岁以下患者的清除率相似。
肾脏或肝脏功能不全
尚未进行专门的临床药理学研究以评估肾损伤或肝损伤时依奇珠单抗PK的影响。预计肾脏对原型依奇珠单抗消除很低且并非主要途径，依奇珠单抗为一种lgG单抗，而lgG单抗主要通过细胞内分解消除，预计肝功能损伤不会影响依奇珠单抗的清除。